Afatinib vs Erlotinib som 2. TKI efter svigt af 1. TKI og kemoterapi for metastatisk NSCLC

Undersøgelsesbaggrund Forskerne evaluerede prospektivt brugen af ​​afatinib som 3. eller 4. linjebehandling efter progression til én linje af førstegenerations EGFR-TKI-terapi og mindst én linje af systemisk kemoterapi under denne CUP. Alle patienter havde dokumenteret EGFR-aktiverende mutationer før starten af ​​afatinib. Bestemmelse af EGFR-mutationsanalyse af alle patienter blev beskrevet tidligere. Formalinfikserede paraffinindlejrede tumorbiopsier før start af 1. TKI-behandling blev hentet. Kort fortalt blev tumorberigelse udført ved mikrodissektion under lysmikroskopi. Genomisk DNA blev ekstraheret ved hjælp af QIAmp DNA FFPE Tissue kit (Qiagen, Hilden, Tyskland), efterfulgt af polymerasekædereaktion (PCR) amplifikation af EGFR exoner 18 til 21 ved anvendelse af intron-baserede primere og sekventeret i både fremadgående og omvendte retninger.

Undersøgelsespopulation Patienter, der havde EGFR-muteret metastatisk NSCLC med tidligere dokumenteret objektiv respons på førstegenerations TKI (gefitinib eller erlotinib) i 6 måneder og tidligere behandling af mindst 1 linje af systemisk kemoterapi var berettiget til at deltage i CUP tilbudt af Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH, Ingelheim, Tyskland. Patienter, som havde modtaget anti-vaskulær endotelvækstfaktorantagonist, men ikke anti-EGFR monoklonalt antistof i deres tidligere behandlingsforløb, enten alene eller i kombination med systemisk kemoterapi, fik lov til at deltage i denne CUP. De havde alle en baseline computertomografiscanning af hjernen, thorax og abdomen med mindst 1 evaluerbar læsion og tilstrækkelig serumhæmatologisk, hepatisk og nyrefunktion som defineret af LUX-Lung1-undersøgelsen.

Behandling De behandlende læger besluttede derefter startdosis afatinib på enten 50 mg, 40 mg eller 30 mg én gang dagligt kontinuerligt. Efter påbegyndelse af afatinib havde de regelmæssig klinisk opfølgning hver 2. uge i 4 uger derefter hver 4. uge indtil permanent seponering af afatinib eller død. De fik også regelmæssig billeddiagnostik med CT-scanning hver 8.-10. uge til evaluering af tumorrespons efter Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) version 1.1 [16]. Behandlingsafbrydelse var nødvendig for dem, der udviklede grad >= 3 uønskede hændelser, indtil den blev vendt tilbage til grad 1 eller derunder. Derefter kunne afatinib genoptages, men med en dosis lavere. De, der fik afatinib 30 mg dagligt som startdosis, ville seponere afatinib permanent, hvis de udviklede grad >=3 hændelser.

Vurdering af effekt og behandlingsrelaterede toksiciteter Alle behandlingsrelaterede toksiciteter blev indsamlet og klassificeret i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0. Objektiv respons (OR) inkluderede fuldstændig respons og delvis respons, mens sygdomskontrol (DC) inkluderede komplet respons, delvis respons og stabil sygdom i henhold til RECIST 1.1. Overlevelsesresultater inkluderede progressionsfri overlevelse (PFS, defineret som tiden fra start af afatinib til første dato for objektivt bestemt progressiv sygdom eller død af enhver årsag) og samlet overlevelse (OS, tid fra start af afatinib til dato for død uanset årsag) ). Tid til progression (TTP) startede fra datoen for afatinibs begyndelse til datoen for objektivt bestemt progressiv sygdom. Alle disse parametre hos dem, der modtog afatinib i denne undersøgelse, blev sammenlignet med en historisk kohorte af patienter, der modtog erlotinib efter tidligere svigt af gefitinib og mindst én linje af systemisk kemoterapi. Alle patienter i den historiske kohorte fik erlotinib 150 mg én gang dagligt med samme behandlingsresponsevaluering, overlevelses- og toksicitetsvurdering som for dem, der fik afatinib.

Statistisk analyse Mann-Whitney U blev brugt til sammenligning af ikke-parametriske variable, og chi-kvadrattest blev udført for diskrete variable. Kaplan-Meier metoder med log-rang test blev anvendt til sammenligning af overlevelsesresultater, og Cox proportional hazard modeller blev brugt til prognostiske faktorer for PFS efter afatinib eller erlotinib i univariate og multivariate analyser, med afatinib versus erlotinib, alder, køn, præstationsstatus, rygestatus, histologi, TTP for 1. TKI-behandling, tidsinterval mellem 1. TKI og afatinib eller erlotinib, TTP for alle linier af tidligere kemoterapi, tidsinterval mellem sidste kemoterapi og afatinib eller erlotinib som kovariater. Alle statistiske analyser blev udført af Statistical Package for Social Sciences (SPSS) version 20.