Afatinib versus erlotinib als 2e TKI na falen van 1e TKI en chemotherapie voor gemetastaseerd NSCLC

Studieachtergrond De onderzoekers evalueerden prospectief het gebruik van afatinib als 3e of 4e lijnsbehandeling na progressie naar één lijn van eerste generatie EGFR-TKI-therapie en ten minste één lijn van systemische chemotherapie onder deze CUP. Alle patiënten hadden gedocumenteerde EGFR-activerende mutaties vóór de start van afatinib. Bepaling van EGFR-mutatieanalyse van alle patiënten werd eerder beschreven. In formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde tumorbiopten vóór aanvang van de 1e TKI-therapie werden verkregen. In het kort werd tumorverrijking uitgevoerd door micro-dissectie onder lichtmicroscopie. Genomisch DNA werd geëxtraheerd met behulp van QIAmp DNA FFPE Tissue kit (Qiagen, Hilden, Duitsland), gevolgd door polymerasekettingreactie (PCR) amplificatie van EGFR-exons 18 tot 21 met behulp van op intron gebaseerde primers en de sequentie werd bepaald in zowel voorwaartse als achterwaartse richtingen.

Studiepopulatie Patiënten met EGFR-gemuteerd gemetastaseerd NSCLC met eerder gedocumenteerde objectieve respons op TKI van de eerste generatie (gefitinib of erlotinib) gedurende 6 maanden en eerdere behandeling van ten minste 1 lijn systemische chemotherapie kwamen in aanmerking voor deelname aan de CUP aangeboden door Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH, Ingelheim, Duitsland. Patiënten die een antivasculaire endotheliale groeifactorantagonist hadden gekregen maar geen anti-EGFR monoklonaal antilichaam in hun eerdere behandelingskuren, alleen of in combinatie met systemische chemotherapie, mochten deelnemen aan deze CUP. Ze hadden allemaal bij aanvang een computertomografiescan van de hersenen, thorax en buik met ten minste 1 evalueerbare laesie en adequate hematologische, lever- en nierfunctie in het serum, zoals gedefinieerd door de LUX-Lung1-studie.

Behandeling De behandelende artsen bepaalden vervolgens de startdosis afatinib van ofwel 50 mg, 40 mg of 30 mg eenmaal daags continu. Na het starten met afatinib kregen ze een regelmatige klinische follow-up om de 2 weken gedurende 4 weken en vervolgens om de 4 weken tot definitieve stopzetting van afatinib of overlijden. Ze ondergingen ook regelmatig beeldvorming met CT-scan elke 8-10 weken voor evaluatie van de tumorrespons door Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) versie 1.1 [16]. Onderbreking van de behandeling was nodig voor diegenen die een bijwerking van graad >= 3 ontwikkelden totdat deze terugkeerde naar graad 1 of lager. Daarna kon afatinib worden hervat, maar op een lager dosisniveau. Degenen die afatinib 30 mg per dag kregen als de initiële startdosis, stopten definitief met afatinib als ze graad >=3 voorvallen ontwikkelden.

Beoordeling van de werkzaamheid en aan de behandeling gerelateerde toxiciteiten Alle aan de behandeling gerelateerde toxiciteiten werden verzameld en beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.0. Objectieve respons (OR) omvatte volledige respons en gedeeltelijke respons, terwijl ziektecontrole (DC) volledige respons, gedeeltelijke respons en stabiele ziekte omvatte volgens RECIST 1.1. Overlevingsresultaten omvatten progressievrije overleving (PFS, gedefinieerd als tijd vanaf het begin van afatinib tot de eerste datum van objectief bepaalde progressieve ziekte of overlijden door welke oorzaak dan ook) en algehele overleving (OS, tijd vanaf het begin van afatinib tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook ). Tijd tot progressie (TTP) begon vanaf de datum waarop met afatinib werd begonnen tot de datum van objectief vastgestelde progressieve ziekte. Al deze parameters bij degenen die in dit onderzoek afatinib kregen, werden vergeleken met een historisch cohort van patiënten die erlotinib kregen na eerder falen van gefitinib en ten minste één regel systemische chemotherapie. Alle patiënten in het historische cohort kregen eenmaal daags 150 mg erlotinib, met dezelfde beoordeling van de respons op de behandeling, overleving en toxiciteit als voor degenen die afatinib kregen.

Statistische analyse Mann-Whitney U werd gebruikt voor vergelijking van niet-parametrische variabelen en chi-kwadraattesten werden uitgevoerd voor discrete variabelen. Kaplan-Meier-methoden met log-rank-testen werden gebruikt voor vergelijking van overlevingsresultaten en Cox-modellen voor proportioneel risico werden gebruikt voor prognostische factoren voor PFS na afatinib of erlotinib in univariate en multivariate analyses, met afatinib versus erlotinib, leeftijd, geslacht, prestatiestatus, rookstatus, histologie, TTP voor 1e TKI-therapie, tijdsinterval tussen 1e TKI en afatinib of erlotinib, TTP voor alle lijnen van eerdere chemotherapie, tijdsinterval tussen laatste chemotherapie en afatinib of erlotinib als covariaten. Alle statistische analyses zijn uitgevoerd door Statistisch Pakket Sociale Wetenschappen (SPSS) versie 20.