Afatinib frente a erlotinib como segundo TKI después del fracaso del primer TKI y quimioterapia para el CPNM metastásico

Antecedentes del estudio Los investigadores evaluaron prospectivamente el uso de afatinib como tratamiento de tercera o cuarta línea después de la progresión a una línea de terapia EGFR-TKI de primera generación y al menos una línea de quimioterapia sistémica bajo este CUP. Todos los pacientes habían documentado mutaciones activadoras de EGFR antes del inicio de afatinib. La determinación del análisis de mutación de EGFR de todos los pacientes se describió previamente. Se recuperaron biopsias tumorales incluidas en parafina y fijadas con formalina antes de comenzar la primera terapia con TKI. Brevemente, el enriquecimiento del tumor se realizó mediante microdisección bajo microscopía óptica. El ADN genómico se extrajo con el kit QIAmp DNA FFPE Tissue (Qiagen, Hilden, Alemania), seguido de la amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de los exones EGFR 18 a 21 con cebadores basados ​​en intrones y se secuenció tanto en dirección directa como inversa.

Población de estudio Los pacientes que tenían CPNM metastásico con mutación en EGFR con respuesta objetiva documentada previa a TKI de primera generación (gefitinib o erlotinib) durante 6 meses y tratamiento previo de al menos 1 línea de quimioterapia sistémica fueron elegibles para unirse al CUP ofrecido por Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH, Ingelheim, Alemania. Los pacientes que habían recibido un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular pero no un anticuerpo monoclonal anti-EGFR en sus ciclos de tratamiento previos, ya sea solos o en combinación con quimioterapia sistémica, podían unirse a este CUP. Todos tenían una tomografía computarizada basal de cerebro, tórax y abdomen con al menos 1 lesión evaluable y función sérica hematológica, hepática y renal adecuada según lo definido por el estudio LUX-Lung1.

Tratamiento Los médicos tratantes decidieron entonces la dosis inicial de afatinib de 50 mg, 40 mg o 30 mg una vez al día de forma continua. Después de comenzar con afatinib, tuvieron un seguimiento clínico regular cada 2 semanas durante 4 semanas y luego cada 4 semanas hasta la suspensión permanente de afatinib o la muerte. También se sometieron a imágenes periódicas con tomografía computarizada cada 8 a 10 semanas para la evaluación de la respuesta tumoral mediante los Criterios de evaluación de respuesta para tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 [16]. Fue necesaria la interrupción del tratamiento para aquellos que desarrollaron un evento adverso de grado >= 3 hasta que se retornó al grado 1 o menos. Luego se podría reanudar afatinib pero a un nivel de dosis más bajo. Aquellos que recibieron 30 mg diarios de afatinib como la dosis inicial inicial suspenderían el afatinib de forma permanente si desarrollaran eventos de grado >=3.

Evaluación de la eficacia y las toxicidades relacionadas con el tratamiento Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento se recopilaron y calificaron de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.0. La respuesta objetiva (OR) incluyó la respuesta completa y la respuesta parcial, mientras que el control de la enfermedad (DC) incluyó la respuesta completa, la respuesta parcial y la enfermedad estable según RECIST 1.1. Los resultados de supervivencia incluyeron la supervivencia libre de progresión (SSP, definida como el tiempo desde el inicio de afatinib hasta la primera fecha de enfermedad progresiva determinada objetivamente o muerte por cualquier causa) y la supervivencia general (SG, tiempo desde el inicio de afatinib hasta la fecha de muerte por cualquier causa ). El tiempo hasta la progresión (TTP) comenzó desde la fecha de inicio de afatinib hasta la fecha de enfermedad progresiva determinada objetivamente. Todos estos parámetros en aquellos que recibieron afatinib en este estudio se compararon con una cohorte histórica de pacientes que recibieron erlotinib después del fracaso previo de gefitinib y al menos una línea de quimioterapia sistémica. Todos los pacientes de la cohorte histórica recibieron 150 mg de erlotinib una vez al día, con la misma evaluación de respuesta al tratamiento, supervivencia y evaluación de toxicidad que los que recibieron afatinib.

Se utilizó el análisis estadístico U de Mann-Whitney para la comparación de variables no paramétricas y se realizaron pruebas de chi-cuadrado para variables discretas. Se emplearon métodos de Kaplan-Meier con pruebas de rango logarítmico para comparar los resultados de supervivencia y se usaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para los factores pronósticos de SLP después de afatinib o erlotinib en análisis univariados y multivariados, con afatinib versus erlotinib, edad, sexo, estado funcional, tabaquismo, histología, TTP para el primer tratamiento con TKI, intervalo de tiempo entre el primer TKI y afatinib o erlotinib, TTP para todas las líneas de quimioterapia previa, intervalo de tiempo entre la última quimioterapia y afatinib o erlotinib como covariables. Todos los análisis estadísticos se realizaron con Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versión 20.