Afatinib vs. Erlotinib jako 2. TKI po selhání 1. TKI a chemoterapii metastatického NSCLC

Pozadí studie Výzkumníci prospektivně hodnotili použití afatinibu jako 3. nebo 4. linie léčby po progresi na jednu linii první generace terapie EGFR-TKI a alespoň jednu linii systémové chemoterapie v rámci tohoto CUP. Všichni pacienti měli před zahájením léčby afatinibem dokumentované mutace aktivující EGFR. Stanovení analýzy mutace EGFR u všech pacientů bylo popsáno dříve. Před zahájením 1. terapie TKI byly získány biopsie tumoru fixované ve formalínu a zalité v parafínu. Stručně řečeno, obohacení nádoru bylo provedeno mikrodisekcí pod světelnou mikroskopií. Genomová DNA byla extrahována pomocí QIAmp DNA FFPE Tissue kit (Qiagen, Hilden, Německo), následovaná polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) amplifikací EGFR exonů 18 až 21 pomocí primerů na bázi intronů a sekvenována v dopředném i zpětném směru.

Studovaná populace Pacienti, kteří měli EGFR-mutovaný metastatický NSCLC s předchozí dokumentovanou objektivní odpovědí na TKI první generace (gefitinib nebo erlotinib) po dobu 6 měsíců a předchozí léčbou alespoň 1 linií systémové chemoterapie, byli způsobilí pro vstup do CUP nabízeného společností Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH, Ingelheim, Německo. Pacienti, kteří v předchozích léčebných cyklech dostávali antagonistu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, ale ne anti-EGFR monoklonální protilátku, buď samostatně, nebo v kombinaci se systémovou chemoterapií, se mohli připojit k této CUP. Všichni měli základní počítačovou tomografii mozku, hrudníku a břicha s alespoň 1 hodnotitelnou lézí a adekvátní hematologickou, jaterní a renální funkci v séru, jak je definováno ve studii LUX-Lung1.

Léčba Ošetřující lékaři poté rozhodli o počáteční dávce afatinibu buď 50 mg, 40 mg nebo 30 mg jednou denně nepřetržitě. Po zahájení léčby afatinibem byli pravidelně klinicky sledováni každé 2 týdny po dobu 4 týdnů a poté každé 4 týdny až do trvalého vysazení afatinibu nebo úmrtí. Měli také pravidelné zobrazování s CT skenováním každých 8–10 týdnů pro hodnocení odpovědi nádoru pomocí kritérií hodnocení odpovědi pro solidní nádory (RECIST) verze 1.1 [16]. Přerušení léčby bylo nutné u těch, u kterých se vyvinula nežádoucí příhoda >= 3, dokud se nevrátí na stupeň 1 nebo nižší. Poté bylo možné obnovit podávání afatinibu, ale s jednou nižší dávkou. Ti, kteří dostávali afatinib 30 mg denně jako počáteční počáteční dávku, by afatinib trvale přerušili, pokud by se u nich rozvinuly příhody stupně >=3.

Posouzení účinnosti a toxicit souvisejících s léčbou Všechny toxicity související s léčbou byly shromážděny a klasifikovány podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.0. Objektivní odpověď (OR) zahrnovala úplnou odpověď a částečnou odpověď, zatímco kontrola onemocnění (DC) zahrnovala úplnou odpověď, částečnou odpověď a stabilní onemocnění podle RECIST 1.1. Výsledky přežití zahrnovaly přežití bez progrese (PFS, definované jako doba od zahájení léčby afatinibem do prvního data objektivně určeného progresivního onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny) a celkové přežití (OS, doba od začátku podávání afatinibu do data úmrtí z jakékoli příčiny ). Doba do progrese (TTP) začala od data zahájení léčby afatinibem do data objektivně stanoveného progresivního onemocnění. Všechny tyto parametry u těch, kteří v této studii dostávali afatinib, byly porovnány s historickou kohortou pacientů, kteří dostávali erlotinib po předchozím selhání gefitinibu a alespoň jedné linii systémové chemoterapie. Všichni pacienti v historické kohortě dostávali erlotinib v dávce 150 mg jednou denně se stejným hodnocením léčebné odpovědi, přežití a toxicity jako u pacientů, kteří dostávali afatinib.

Pro srovnání neparametrických proměnných byla použita statistická analýza Mann-Whitney U a pro diskrétní proměnné byly provedeny chí-kvadrát testy. Pro srovnání výsledků přežití byly použity Kaplan-Meierovy metody s log-rank testy a Coxovy modely proporcionálního rizika byly použity pro prognostické faktory PFS po afatinibu nebo erlotinibu v jednorozměrných a vícerozměrných analýzách, s afatinibem versus erlotinibem, věkem, pohlavím, výkonnostním stavem, kuřácký stav, histologie, TTP pro 1. terapii TKI, časový interval mezi 1. TKI a afatinibem nebo erlotinibem, TTP pro všechny linie předchozí chemoterapie, časový interval mezi poslední chemoterapií a afatinibem nebo erlotinibem jako kovariáty. Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí Statistical Package for Social Sciences (SPSS) verze 20.