Afatinib vs. Erlotinib als 2. TKI nach Versagen des 1. TKI und der Chemotherapie bei metastasiertem NSCLC

Hintergrund der Studie Die Forscher bewerteten prospektiv den Einsatz von Afatinib als Behandlung der dritten oder vierten Linie nach dem Übergang zu einer Linie der EGFR-TKI-Therapie der ersten Generation und mindestens einer Linie der systemischen Chemotherapie im Rahmen dieses CUP. Bei allen Patienten waren vor Beginn der Afatinib-Behandlung EGFR-aktivierende Mutationen dokumentiert. Die Bestimmung der EGFR-Mutationsanalyse aller Patienten wurde bereits beschrieben. Vor Beginn der ersten TKI-Therapie wurden mit Formalin fixierte, in Paraffin eingebettete Tumorbiopsien entnommen. Kurz gesagt, die Tumoranreicherung wurde durch Mikrodissektion unter Lichtmikroskopie durchgeführt. Genomische DNA wurde mit dem QIAmp DNA FFPE Tissue Kit (Qiagen, Hilden, Deutschland) extrahiert, gefolgt von einer Polymerasekettenreaktion (PCR)-Amplifikation der EGFR-Exons 18 bis 21 unter Verwendung von Intron-basierten Primern und sowohl in Vorwärts- als auch in Rückwärtsrichtung sequenziert.

Studienpopulation Patienten mit EGFR-mutiertem metastasiertem NSCLC mit zuvor dokumentiertem objektivem Ansprechen auf TKI der ersten Generation (Gefitinib oder Erlotinib) über 6 Monate und vorheriger Behandlung mit mindestens einer systemischen Chemotherapielinie waren zur Teilnahme am von Boehringer-Ingelheim angebotenen CUP berechtigt Pharma GmbH, Ingelheim, Deutschland. Patienten, die in ihren vorherigen Behandlungszyklen einen Antagonisten gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor, aber keinen monoklonalen Anti-EGFR-Antikörper erhalten hatten, entweder allein oder in Kombination mit einer systemischen Chemotherapie, durften an diesem CUP teilnehmen. Sie alle hatten zu Beginn eine Computertomographie des Gehirns, des Brustkorbs und des Abdomens mit mindestens einer auswertbaren Läsion und ausreichender hämatologischer, hepatischer und renaler Serumfunktion gemäß Definition in der LUX-Lung1-Studie.

Behandlung Die behandelnden Ärzte legten dann die Anfangsdosis von Afatinib fest: entweder 50 mg, 40 mg oder 30 mg einmal täglich kontinuierlich. Nach Beginn der Afatinib-Therapie wurden sie 4 Wochen lang alle 2 Wochen regelmäßig klinisch nachuntersucht, dann alle 4 Wochen bis zum endgültigen Absetzen von Afatinib oder bis zum Tod. Außerdem wurden alle 8–10 Wochen regelmäßige Bildgebungsuntersuchungen mit CT durchgeführt, um das Ansprechen des Tumors anhand der Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 zu bewerten [16]. Bei denjenigen, bei denen ein unerwünschtes Ereignis vom Grad >= 3 auftrat, war eine Behandlungsunterbrechung erforderlich, bis es wieder auf Grad 1 oder niedriger zurückging. Dann könnte die Behandlung mit Afatinib wieder aufgenommen werden, allerdings mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis. Diejenigen, die täglich 30 mg Afatinib als anfängliche Anfangsdosis erhielten, würden Afatinib dauerhaft absetzen, wenn bei ihnen Ereignisse vom Grad >=3 auftraten.

Bewertung der Wirksamkeit und behandlungsbedingten Toxizitäten Alle behandlungsbedingten Toxizitäten wurden gesammelt und gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 bewertet. Das objektive Ansprechen (OR) umfasste ein vollständiges Ansprechen und ein teilweises Ansprechen, während die Krankheitskontrolle (DC) ein vollständiges Ansprechen, ein teilweises Ansprechen und eine stabile Erkrankung gemäß RECIST 1.1 umfasste. Zu den Überlebensergebnissen gehörten das progressionsfreie Überleben (PFS, definiert als Zeit vom Beginn der Afatinib-Therapie bis zum ersten Datum der objektiv festgestellten fortschreitenden Erkrankung oder des Todes jeglicher Ursache) und das Gesamtüberleben (OS, Zeit vom Beginn der Afatinib-Therapie bis zum Datum des Todes jeglicher Ursache). ). Die Zeit bis zur Progression (TTP) begann mit dem Datum der Einnahme von Afatinib bis zum Datum der objektiv festgestellten fortschreitenden Erkrankung. Alle diese Parameter der Patienten, die in dieser Studie Afatinib erhielten, wurden mit einer historischen Kohorte von Patienten verglichen, die Erlotinib erhielten, nachdem zuvor Gefitinib und mindestens eine Linie systemischer Chemotherapie versagt hatten. Alle Patienten in der historischen Kohorte erhielten einmal täglich 150 mg Erlotinib, mit der gleichen Bewertung des Behandlungsansprechens, des gleichen Überlebens und der gleichen Toxizitätsbewertung wie für diejenigen, die Afatinib erhielten.

Für den Vergleich nichtparametrischer Variablen wurde die statistische Mann-Whitney-U-Analyse verwendet und für diskrete Variablen wurden Chi-Quadrat-Tests durchgeführt. Für den Vergleich der Überlebensergebnisse wurden Kaplan-Meier-Methoden mit Log-Rank-Tests verwendet, und Cox-Proportional-Hazard-Modelle wurden für prognostische Faktoren für PFS nach Afatinib oder Erlotinib in univariaten und multivariaten Analysen verwendet, mit Afatinib versus Erlotinib, Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Raucherstatus, Histologie, TTP für die 1. TKI-Therapie, Zeitintervall zwischen dem 1. TKI und Afatinib oder Erlotinib, TTP für alle Linien vorheriger Chemotherapie, Zeitintervall zwischen der letzten Chemotherapie und Afatinib oder Erlotinib als Kovariaten. Alle statistischen Analysen wurden mit dem Statistical Package for Social Sciences (SPSS) Version 20 durchgeführt.