Afatinibi vs erlotinibi 2. TKI:nä epäonnistuneen 1. TKI:n ja kemoterapian jälkeen metastasoituneen NSCLC:n vuoksi

Tutkimuksen tausta Tutkijat arvioivat prospektiivisesti afatinibin käyttöä 3. tai 4. linjan hoitona sen jälkeen, kun eteneminen on edennyt yhdeksi ensimmäisen sukupolven EGFR-TKI-hoitolinjaksi ja vähintään yhteen systeemiseen kemoterapiaan tämän CUP:n puitteissa. Kaikilla potilailla oli dokumentoitu EGFR:ää aktivoivia mutaatioita ennen afatinibihoidon aloittamista. Kaikkien potilaiden EGFR-mutaatioanalyysin määrittäminen kuvattiin aiemmin. Formaliinilla kiinnitetyt parafiiniin upotetut tuumoribiopsiat otettiin ennen ensimmäisen TKI-hoidon aloittamista. Lyhyesti sanottuna kasvaimen rikastaminen suoritettiin mikrodissektiolla valomikroskopiassa. Genominen DNA uutettiin käyttämällä QIAmp DNA FFPE Tissue -pakkausta (Qiagen, Hilden, Saksa), mitä seurasi EGFR:n eksonien 18-21 polymeraasiketjureaktion (PCR) monistaminen käyttämällä intronipohjaisia ​​alukkeita ja sekvensoitiin sekä eteenpäin että taaksepäin.

Tutkimuspopulaatio Potilaat, joilla oli EGFR-mutaation aiheuttama metastaattinen NSCLC ja joilla oli aiemmin dokumentoitu objektiivinen vaste ensimmäisen sukupolven TKI:lle (gefitinibi tai erlotinibi) 6 kuukauden ajan ja vähintään 1 sarjan systeeminen kemoterapiahoito, voivat liittyä Boehringer-Ingelheimin tarjoamaan CUP:iin. Pharma GmbH, Ingelheim, Saksa. Potilaat, jotka olivat saaneet anti-vaskulaarista endoteelin kasvutekijän antagonistia mutta eivät monoklonaalista anti-EGFR-vasta-ainetta aiempien hoitojaksojensa aikana, joko yksin tai yhdessä systeemisen kemoterapian kanssa, saivat liittyä tähän CUP:iin. Heillä kaikilla oli lähtötilanteen tietokonetomografiakuvaus aivoista, rintakehästä ja vatsasta, jossa oli vähintään yksi arvioitava vaurio ja riittävä seerumin hematologinen, maksan ja munuaisten toiminta LUX-Lung1-tutkimuksen mukaisesti.

Hoito Hoitavat lääkärit päättivät afatinibin aloitusannokseksi joko 50 mg, 40 mg tai 30 mg kerran vuorokaudessa jatkuvasti. Afatinibihoidon aloittamisen jälkeen heillä oli säännöllinen kliininen seuranta 2 viikon välein 4 viikon ajan ja sitten 4 viikon välein, kunnes afatinibi lopetettiin pysyvästi tai kuoli. Heille tehtiin myös säännöllinen kuvantaminen CT-skannauksella 8–10 viikon välein kasvainvasteen arvioimiseksi Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) -versiolla 1.1 [16]. Hoito keskeytettiin niille, joille kehittyi aste >= 3 haittavaikutus, kunnes se palasi asteeseen 1 tai sitä alempaan. Sen jälkeen afatinibin käyttöä voitiin jatkaa, mutta yhtä pienemmällä annoksella. Ne, jotka saivat afatinibia 30 mg vuorokaudessa aloitusannoksena, keskeyttivät afatinibihoidon pysyvästi, jos heille kehittyi asteella >=3 tapahtumia.

Tehokkuuden ja hoitoon liittyvien toksisuuksien arviointi Kaikki hoitoon liittyvät toksisuudet kerättiin ja luokiteltiin yleisten haitallisten tapahtumien terminologiakriteerien (CTCAE) version 4.0 mukaisesti. Objektiivinen vaste (OR) sisälsi täydellisen vasteen ja osittaisen vasteen, kun taas taudinhallinta (DC) sisälsi täydellisen vasteen, osittaisen vasteen ja stabiilin sairauden RECIST 1.1:n mukaisesti. Eloonjäämistulokset sisälsivät eloonjäämisen ilman etenemistä (PFS, joka määritellään ajalle afatinibin alkamisesta objektiivisesti määritellyn progressiivisen taudin tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman ensimmäiseen päivämäärään) ja kokonaiseloonjäämisajan (OS, aika afatinibin aloittamisesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan). ). Time to progression (TTP) alkoi afatinibin alkamispäivästä objektiivisesti määritettyyn etenevän taudin päivämäärään. Kaikkia näitä parametreja niillä, jotka saivat afatinibia tässä tutkimuksessa, verrattiin historialliseen potilaiden kohorttiin, jotka saivat erlotinibia sen jälkeen, kun gefitinibi ja vähintään yksi systeeminen kemoterapia ei aiemmin ollut epäonnistunut. Kaikki historiallisen kohortin potilaat saivat erlotinibia 150 mg kerran vuorokaudessa, ja hoitovasteen, eloonjäämisen ja toksisuuden arviointi oli sama kuin afatinibia saaneilla.

Tilastollinen analyysi Mann-Whitney U:ta käytettiin ei-parametristen muuttujien vertailuun ja khin neliötestejä suoritettiin diskreeteille muuttujille. Kaplan-Meier-menetelmiä log-rank-testeillä käytettiin eloonjäämistulosten vertailuun ja Coxin suhteellisia vaaramalleja PFS:n prognostisiin tekijöihin afatinibin tai erlotinibin jälkeen yksimuuttuja- ja monimuuttujaanalyyseissä, joissa afatinibi vs. erlotinibi, ikä, sukupuoli, suorituskykytila, tupakointitila, histologia, TTP 1. TKI-hoidolle, aikaväli 1. TKI:n ja afatinibin tai erlotinibin välillä, TTP kaikille aikaisemman kemoterapian linjoille, aikaväli viimeisen kemoterapian ja afatinibin tai erlotinibin välillä kovariaatteina. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versiolla 20.