阿法替尼与厄洛替尼作为转移性 NSCLC 的第一次 TKI 和化疗失败后的第二次 TKI

研究背景 研究人员前瞻性地评估了在进展到一线第一代 EGFR-TKI 治疗和至少一线全身化疗后，阿法替尼作为第三或第四线治疗的使用。 在阿法替尼开始之前，所有患者都记录了 EGFR 激活突变。 先前描述了所有患者的 EGFR 突变分析的确定。 检索开始第一次 TKI 治疗前福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤活检。 简而言之，通过光学显微镜下的显微解剖进行肿瘤富集。 使用 QIAmp DNA FFPE Tissue 试剂盒（Qiagen，Hilden，Germany）提取基因组 DNA，然后使用基于内含子的引物对 EGFR 外显子 18 至 21 进行聚合酶链反应（PCR）扩增，并在正向和反向方向上进行测序。

研究人群 患有 EGFR 突变的转移性 NSCLC 且之前记录到对第一代 TKI（吉非替尼或厄洛替尼）客观反应 6 个月并且之前接受过至少 1 线全身化疗的患者有资格加入勃林格殷格翰提供的 CUP Pharma GmbH，Ingelheim，德国。 在之前的治疗过程中接受过抗血管内皮生长因子拮抗剂但未接受过抗 EGFR 单克隆抗体的患者，无论是单独治疗还是与全身化疗联合治疗，都被允许加入该 CUP。 他们都进行了大脑、胸部和腹部的基线计算机断层扫描，至少有 1 个可评估的病灶和足够的血清血液学、肝和肾功能，如 LUX-Lung1 研究所定义。

治疗 主治医师随后决定阿法替尼的起始剂量为 50 mg、40 mg 或 30 mg，每天连续服用一次。 在开始使用阿法替尼后，他们每 2 周进行一次常规临床随访，持续 4 周，然后每 4 周一次，直到永久停用阿法替尼或死亡。 他们还每 8-10 周进行一次定期 CT 扫描成像，以根据实体肿瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版 [16] 评估肿瘤反应。 对于那些出现≥3 级不良事件的患者，需要中断治疗，直到其恢复到 1 级或更低。 然后可以恢复阿法替尼，但剂量水平较低。 每天接受阿法替尼 30 mg 作为初始起始剂量的患者如果发生等级 >=3 事件，将永久停用阿法替尼。

疗效和治疗相关毒性的评估 所有治疗相关的毒性均根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版进行收集和分级。 根据 RECIST 1.1，客观缓解（OR）包括完全缓解和部分缓解，而疾病控制（DC）包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定。 生存结局包括无进展生存期（PFS，定义为从阿法替尼开始到客观确定的进展性疾病或任何原因死亡的第一个日期的时间）和总生存期（OS，从阿法替尼开始到任何原因死亡的时间） ). 进展时间 (TTP) 从开始使用阿法替尼之日起至客观确定疾病进展之日止。 将本研究中接受阿法替尼治疗的患者的所有这些参数与既往吉非替尼治疗和至少一种全身化疗失败后接受厄洛替尼治疗的历史队列患者进行了比较。 历史队列中的所有患者每天一次接受厄洛替尼 150 mg，与接受阿法替尼的患者进行相同的治疗反应评估、生存和毒性评估。

统计分析 Mann-Whitney U 用于比较非参数变量，并对离散变量进行卡方检验。 Kaplan-Meier 方法和对数秩检验用于比较生存结果，Cox 比例风险模型用于单变量和多变量分析中阿法替尼或厄洛替尼后 PFS 的预后因素，阿法替尼与厄洛替尼、年龄、性别、体能状态、吸烟状况、组织学、第一次 TKI 治疗的 TTP、第一次 TKI 和阿法替尼或厄洛替尼之间的时间间隔、所有先前化疗线的 TTP、最后一次化疗和阿法替尼或厄洛替尼之间的时间间隔作为协变量。 所有统计分析均由社会科学统计软件包 (SPSS) 第 20 版执行。