Афатиниб по сравнению с эрлотинибом в качестве 2-го ИТК после неудачи 1-го ИТК и химиотерапии метастатического НМРЛ

Предпосылки исследования Исследователи проспективно оценили использование афатиниба в качестве терапии 3-й или 4-й линии после перехода на одну линию терапии EGFR-TKI первого поколения и по крайней мере одну линию системной химиотерапии в рамках этой CUP. У всех пациентов были зарегистрированы мутации, активирующие EGFR, до начала лечения афатинибом. Определение мутационного анализа EGFR у всех пациентов было описано ранее. Были извлечены биоптаты опухоли, фиксированные формалином и залитые парафином, перед началом 1-й терапии ИТК. Вкратце, обогащение опухоли проводили путем микродиссекции под световой микроскопией. Геномную ДНК экстрагировали с использованием набора QIAmp DNA FFPE Tissue Kit (Qiagen, Hilden, Germany) с последующей амплификацией экзонов EGFR с 18 по 21 с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием праймеров на основе интронов и секвенировали как в прямом, так и в обратном направлении.

Исследуемая популяция Пациенты с метастатическим НМРЛ с мутацией EGFR, ранее документально подтвержденным объективным ответом на ИТК первого поколения (гефитиниб или эрлотиниб) в течение 6 месяцев и предшествующим лечением как минимум 1 линией системной химиотерапии имели право на участие в CUP, предлагаемой Boehringer-Ingelheim. Pharma GmbH, Ингельхайм, Германия. Пациенты, которые получали антагонист фактора роста эндотелия сосудов, но не моноклональные антитела против EGFR в своих предыдущих курсах лечения, отдельно или в сочетании с системной химиотерапией, были допущены к участию в этом CUP. Все они имели исходную компьютерную томографию головного мозга, грудной клетки и брюшной полости с по крайней мере 1 поддающимся оценке поражением и адекватной гематологической, печеночной и почечной функцией сыворотки, как определено исследованием LUX-Lung1.

Лечение Затем лечащие врачи определили начальную дозу афатиниба 50 мг, 40 мг или 30 мг один раз в день непрерывно. После начала приема афатиниба они проходили регулярное клиническое наблюдение каждые 2 недели в течение 4 недель, затем каждые 4 недели до окончательного прекращения приема афатиниба или смерти. Они также регулярно проходили визуализацию с помощью компьютерной томографии каждые 8–10 недель для оценки ответа опухоли в соответствии с Критериями оценки ответа для солидных опухолей (RECIST) версии 1.1 [16]. Прерывание лечения было необходимо для тех, у кого развились нежелательные явления степени >= 3, до тех пор, пока они не вернулись к степени 1 или ниже. Затем можно было возобновить прием афатиниба, но в более низкой дозе. Те, кто получал афатиниб в дозе 30 мг в день в качестве начальной начальной дозы, должны были навсегда прекратить прием афатиниба, если у них развились события >=3 степени.

Оценка эффективности и токсичности, связанной с лечением Все токсичности, связанные с лечением, были собраны и классифицированы в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.0. Объективный ответ (OR) включал полный ответ и частичный ответ, тогда как контроль заболевания (DC) включал полный ответ, частичный ответ и стабилизацию заболевания в соответствии с RECIST 1.1. Исходы выживаемости включали выживаемость без прогрессирования (ВБП, определяемая как время от начала приема афатиниба до первой даты объективно определенного прогрессирующего заболевания или смерти от любой причины) и общую выживаемость (ОВ, время от начала приема афатиниба до даты смерти от любой причины). ). Время до прогрессирования (ВТР) начиналось с даты начала приема афатиниба до даты объективно определенного прогрессирования заболевания. Все эти параметры у тех, кто получал афатиниб в этом исследовании, сравнивали с исторической когортой пациентов, которые получали эрлотиниб после предшествующей неудачи гефитиниба и, по крайней мере, одной линии системной химиотерапии. Все пациенты в исторической когорте получали эрлотиниб в дозе 150 мг один раз в день с такой же оценкой ответа на лечение, выживаемостью и оценкой токсичности, как и у пациентов, получавших афатиниб.

Статистический анализ Манна-Уитни U использовался для сравнения непараметрических переменных, а тесты хи-квадрат выполнялись для дискретных переменных. Методы Каплана-Мейера с логарифмическими ранговыми тестами использовались для сравнения результатов выживания, а модели пропорционального риска Кокса использовались для прогностических факторов для ВБП после афатиниба или эрлотиниба в одномерном и многомерном анализе, с афатинибом по сравнению с эрлотинибом, возрастом, полом, состоянием здоровья, статус курения, гистология, TTP для 1-й терапии TKI, временной интервал между 1-й TKI и афатинибом или эрлотинибом, TTP для всех линий предшествующей химиотерапии, временной интервал между последней химиотерапией и афатинибом или эрлотинибом как коварианты. Все статистические анализы проводились с помощью Статистического пакета для социальных наук (SPSS) версии 20.