Afatinib vs Erlotinib como 2º TKI após falha no 1º TKI e quimioterapia para NSCLC metastático

Histórico do estudo Os investigadores avaliaram prospectivamente o uso de afatinibe como tratamento de 3ª ou 4ª linha após a progressão para uma linha de terapia EGFR-TKI de primeira geração e pelo menos uma linha de quimioterapia sistêmica sob este CUP. Todos os pacientes tinham documentado mutações ativadoras do EGFR antes do início do afatinibe. A determinação da análise da mutação EGFR de todos os pacientes foi descrita anteriormente. Biópsias de tumor embebidas em parafina fixadas em formalina antes de iniciar a 1ª terapia com TKI foram recuperadas. Resumidamente, o enriquecimento do tumor foi realizado por microdissecção sob microscopia de luz. O DNA genômico foi extraído usando o kit QIAmp DNA FFPE Tissue (Qiagen, Hilden, Alemanha), seguido pela reação em cadeia da polimerase (PCR) amplificação dos éxons 18 a 21 do EGFR usando primers baseados em íntrons e sequenciados nas direções direta e reversa.

População do estudo Pacientes com CPCNP metastático com mutação EGFR com resposta objetiva prévia documentada a TKI de primeira geração (gefitinibe ou erlotinibe) por 6 meses e tratamento prévio de pelo menos 1 linha de quimioterapia sistêmica foram elegíveis para ingressar no CUP oferecido pela Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH, Ingelheim, Alemanha. Pacientes que receberam antagonista do fator de crescimento endotelial antivascular, mas não anticorpo monoclonal anti-EGFR em seus tratamentos anteriores, isoladamente ou em combinação com quimioterapia sistêmica, foram autorizados a participar deste CUP. Todos eles tinham tomografia computadorizada basal do cérebro, tórax e abdome com pelo menos 1 lesão avaliável e função hematológica, hepática e renal sérica adequada, conforme definido pelo estudo LUX-Lung1.

Tratamento Os médicos assistentes decidiram então a dose inicial de afatinib de 50 mg, 40 mg ou 30 mg uma vez por dia continuamente. Após o início do afatinib, eles tiveram acompanhamento clínico regular a cada 2 semanas durante 4 semanas e depois a cada 4 semanas até a descontinuação permanente do afatinib ou morte. Eles também tiveram imagens regulares com tomografia computadorizada a cada 8-10 semanas para avaliação da resposta do tumor por Critérios de Avaliação de Resposta para Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 [16]. A interrupção do tratamento foi necessária para aqueles que desenvolveram evento adverso de grau >= 3 até que voltasse ao grau 1 ou menos. Em seguida, o afatinibe pode ser retomado, mas em um nível de dose mais baixo. Aqueles que receberam afatinibe 30 mg diariamente como dose inicial inicial descontinuariam o afatinibe permanentemente se desenvolvessem eventos de grau >=3.

Avaliação da eficácia e toxicidades relacionadas com o tratamento Todas as toxicidades relacionadas com o tratamento foram recolhidas e classificadas de acordo com o Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.0. A resposta objetiva (OR) incluiu resposta completa e resposta parcial, enquanto o controle da doença (DC) incluiu resposta completa, resposta parcial e doença estável de acordo com RECIST 1.1. Os desfechos de sobrevida incluíram sobrevida livre de progressão (PFS, definida como o tempo desde o início do afatinibe até a primeira data da doença progressiva objetivamente determinada ou morte por qualquer causa) e sobrevida global (OS, tempo desde o início do afatinibe até a data da morte por qualquer causa ). O tempo para progressão (TTP) começou a partir da data de início do afatinibe até a data da doença progressiva determinada objetivamente. Todos esses parâmetros naqueles que receberam afatinibe neste estudo foram comparados a uma coorte histórica de pacientes que receberam erlotinibe após falha prévia com gefitinibe e pelo menos uma linha de quimioterapia sistêmica. Todos os pacientes na coorte histórica receberam erlotinibe na dose de 150 mg uma vez ao dia, com a mesma avaliação de resposta ao tratamento, avaliação de sobrevida e toxicidade daqueles que receberam afatinibe.

Análise estatística Mann-Whitney U foi utilizado para comparação de variáveis ​​não paramétricas e testes qui-quadrado foram realizados para variáveis ​​discretas. Métodos de Kaplan-Meier com testes de log-rank foram empregados para comparação dos resultados de sobrevida e modelos de risco proporcional de Cox foram usados ​​para fatores prognósticos para SLP após afatinibe ou erlotinibe em análises univariadas e multivariadas, com afatinibe versus erlotinibe, idade, sexo, status de desempenho, tabagismo, histologia, TTP para 1ª terapia com TKI, intervalo de tempo entre o 1º TKI e afatinibe ou erlotinibe, TTP para todas as linhas de quimioterapia anterior, intervalo de tempo entre a última quimioterapia e afatinibe ou erlotinibe como covariáveis. Todas as análises estatísticas foram realizadas pelo Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 20.