Afatinib vs Erlotinib som 2. TKI etter svikt i 1. TKI og kjemoterapi for metastatisk NSCLC

Studiebakgrunn Forskerne evaluerte prospektivt bruken av afatinib som 3. eller 4. linjebehandling etter progresjon til én linje med førstegenerasjons EGFR-TKI-terapi og minst én linje med systemisk kjemoterapi under denne CUP. Alle pasientene hadde dokumentert EGFR-aktiverende mutasjoner før oppstart av afatinib. Bestemmelse av EGFR-mutasjonsanalyse av alle pasienter ble beskrevet tidligere. Formalinfikserte parafininnstøpte tumorbiopsier før start av 1. TKI-behandling ble hentet. Kort fortalt ble tumoranrikning utført ved mikrodisseksjon under lysmikroskopi. Genomisk DNA ble ekstrahert ved bruk av QIAmp DNA FFPE Tissue-sett (Qiagen, Hilden, Tyskland), etterfulgt av polymerasekjedereaksjon (PCR) amplifisering av EGFR-eksoner 18 til 21 ved bruk av intronbaserte primere og sekvensert i både forover og bakover.

Studiepopulasjon Pasienter som hadde EGFR-mutert metastatisk NSCLC med tidligere dokumentert objektiv respons på førstegenerasjons TKI (gefitinib eller erlotinib) i 6 måneder og tidligere behandling av minst 1 linje med systemisk kjemoterapi var kvalifisert til å delta i CUP tilbudt av Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH, Ingelheim, Tyskland. Pasienter som hadde mottatt anti-vaskulær endotelial vekstfaktorantagonist, men ikke anti-EGFR monoklonalt antistoff i sine tidligere behandlingsforløp, enten alene eller i kombinasjon med systemisk kjemoterapi, fikk delta i denne CUP. De hadde alle baseline computertomografiskanning av hjernen, thorax og abdomen med minst 1 evaluerbar lesjon og tilstrekkelig serum hematologisk, lever- og nyrefunksjon som definert av LUX-Lung1-studien.

Behandling De behandlende legene bestemte deretter startdosen av afatinib på enten 50 mg, 40 mg eller 30 mg én gang daglig kontinuerlig. Etter oppstart av afatinib hadde de regelmessig klinisk oppfølging hver 2. uke i 4 uker, deretter hver 4. uke inntil permanent seponering av afatinib eller død. De hadde også regelmessig bildediagnostikk med CT-skanning hver 8.–10. uke for evaluering av tumorrespons etter Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1 [16]. Behandlingsavbrudd var nødvendig for de som utviklet grad >= 3 uønskede hendelser inntil den ble returnert til grad 1 eller lavere. Deretter kunne afatinib gjenopptas, men med ett lavere dosenivå. De som fikk afatinib 30 mg daglig som startdose ville seponere afatinib permanent hvis de utviklet grad >=3 hendelser.

Vurdering av effekt og behandlingsrelaterte toksisiteter Alle behandlingsrelaterte toksisiteter ble samlet inn og gradert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0. Objektiv respons (OR) inkluderte fullstendig respons og delvis respons mens sykdomskontroll (DC) inkluderte fullstendig respons, delvis respons og stabil sykdom i henhold til RECIST 1.1. Overlevelsesutfall inkluderte progresjonsfri overlevelse (PFS, definert som tiden fra start av afatinib til første dato for objektivt bestemt progressiv sykdom eller død av enhver årsak) og total overlevelse (OS, tid fra start av afatinib til dato for død uansett årsak) ). Tid til progresjon (TTP) startet fra startdatoen for afatinib til datoen for objektivt bestemt progressiv sykdom. Alle disse parametrene hos de som fikk afatinib i denne studien ble sammenlignet med en historisk kohort av pasienter som fikk erlotinib etter tidligere svikt i gefitinib og minst én linje med systemisk kjemoterapi. Alle pasienter i den historiske kohorten fikk erlotinib i 150 mg én gang daglig, med samme behandlingsresponsevaluering, overlevelses- og toksisitetsvurdering som for de som fikk afatinib.

Statistisk analyse Mann-Whitney U ble brukt for sammenligning av ikke-parametriske variabler og kjikvadrat-tester ble utført for diskrete variabler. Kaplan-Meier-metoder med log-rank tester ble brukt for sammenligning av overlevelsesresultater og Cox proporsjonale faremodeller ble brukt for prognostiske faktorer for PFS etter afatinib eller erlotinib i univariate og multivariate analyser, med afatinib versus erlotinib, alder, kjønn, prestasjonsstatus, røykestatus, histologi, TTP for 1. TKI-behandling, tidsintervall mellom 1. TKI og afatinib eller erlotinib, TTP for alle linjer med tidligere kjemoterapi, tidsintervall mellom siste kjemoterapi og afatinib eller erlotinib som kovariater. Alle statistiske analyser ble utført av Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versjon 20.