Afatinib vs erlotinib, mint 2. TKI az 1. TKI és a kemoterápia sikertelensége után áttétes NSCLC esetén

A vizsgálat háttere A vizsgálók prospektív módon értékelték az afatinib 3. vagy 4. vonalbeli kezelésként történő alkalmazását, miután az első generációs EGFR-TKI terápia egy vonalára és legalább egy szisztémás kemoterápiára való átlépést követően e CUP keretében. Minden betegnél dokumentáltak EGFR-aktiváló mutációkat az afatinib-kezelés megkezdése előtt. Az összes beteg EGFR mutációs analízisének meghatározását korábban leírtuk. Az 1. TKI terápia megkezdése előtt formalinban rögzített paraffinba ágyazott tumorbiopsziákat vettünk le. Röviden, a tumor dúsítását fénymikroszkópos mikrodisszekcióval végeztük. A genomi DNS-t QIAmp DNA FFPE Tissue készlettel (Qiagen, Hilden, Németország) extraháltuk, majd az EGFR 18-21. exonjait polimeráz láncreakcióval (PCR) amplifikáltuk intron alapú primerekkel, és szekvenáltuk előre és fordított irányban.

Vizsgálati populáció Azok a betegek, akik EGFR-mutációval módosított metasztatikus NSCLC-ben szenvedtek, és 6 hónapig dokumentáltan objektív választ adtak az első generációs TKI-re (gefitinib vagy erlotinib) és legalább 1 szisztémás kemoterápiás vonalat kaptak, csatlakozhattak a Boehringer-Ingelheim által kínált CUP-hoz. Pharma GmbH, Ingelheim, Németország. Azok a betegek, akik anti-vascularis endothel növekedési faktor antagonistát kaptak, de nem anti-EGFR monoklonális antitestet kaptak a korábbi kezelési ciklusaik során, akár önmagukban, akár szisztémás kemoterápiával kombinálva, csatlakozhattak ehhez a CUP-hoz. Mindannyiuknak az agy, a mellkas és a has kiindulási komputertomográfiás vizsgálata volt, legalább 1 értékelhető lézióval és megfelelő szérum hematológiai, máj- és vesefunkcióval a LUX-Lung1 vizsgálat szerint.

Kezelés A kezelőorvosok ezt követően az afatinib kezdő adagját 50 mg, 40 mg vagy 30 mg naponta egyszer, folyamatosan határozták meg. Az afatinib kezelés megkezdése után rendszeres klinikai ellenőrzésen vettek részt 2 hetente 4 héten keresztül, majd 4 hetente az afatinib kezelés végleges abbahagyásáig vagy haláláig. Ezenkívül 8-10 hetente rendszeres képalkotó CT-vizsgálatot végeztek a tumorválasz értékelésére a Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) 1.1-es verziójával [16]. A kezelés megszakítására volt szükség azoknál, akiknél a 3. fokozatúnál nagyobb nemkívánatos esemény jelentkezett, amíg az 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatba nem került. Ezután az afatinib-kezelést újra lehetett kezdeni, de eggyel alacsonyabb dózisszinttel. Azok, akik napi 30 mg afatinibet kaptak kezdeti kezdődózisként, véglegesen abbahagyták az afatinib alkalmazását, ha 3-as fokozatú eseményeket észleltek.

A hatásosság és a kezeléssel összefüggő toxicitás értékelése Minden kezeléssel összefüggő toxicitást összegyűjtöttünk és osztályoztunk a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0-s verziója szerint. Az objektív válasz (OR) magában foglalta a teljes választ és a részleges választ, míg a betegségkontroll (DC) teljes választ, részleges választ és stabil betegséget tartalmazott a RECIST 1.1 szerint. A túlélési eredmények között szerepelt a progressziómentes túlélés (PFS, az afatinib-kezelés kezdetétől az objektíven meghatározott progresszív betegség vagy bármilyen okból bekövetkezett haláleset első napjáig) és a teljes túlélés (OS, az afatinib kezdetétől a bármilyen okból bekövetkezett halálozás időpontjáig eltelt idő). ). A progresszióig eltelt idő (TTP) az afatinib-kezelés megkezdésének időpontjától az objektíven meghatározott progresszív betegség időpontjáig kezdődött. Az ebben a vizsgálatban afatinibet kapó betegeknél mindezeket a paramétereket összehasonlították azon betegek korábbi csoportjával, akik erlotinibet kaptak a gefitinib és legalább egy szisztémás kemoterápia korábbi sikertelensége után. A történeti kohorsz minden betege napi egyszeri 150 mg erlotinibet kapott, ugyanolyan kezelési válasz értékeléssel, túlélési és toxicitási értékeléssel, mint az afatinibet kapók esetében.

Statisztikai analízis Mann-Whitney U-t használtunk a nem-paraméteres változók összehasonlítására, és khi-négyzet teszteket végeztünk a diszkrét változókra. A túlélési eredmények összehasonlítására Kaplan-Meier-módszereket és log-rank teszteket alkalmaztak, a Cox-arányos kockázati modelleket pedig a PFS prognosztikai tényezőire afatinib vagy erlotinib után egy- és többváltozós elemzésekben, afatinib versus erlotinib, életkor, nem, teljesítmény állapot, dohányzási állapot, szövettan, TTP az 1. TKI-terápia esetében, időintervallum az 1. TKI és az afatinib vagy az erlotinib között, a TTP az összes korábbi kemoterápia esetében, az utolsó kemoterápia és az afatinib vagy az erlotinib közötti időintervallum, mint kovariánsok. Minden statisztikai elemzést a Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 20-as verziójával végeztünk.