Afatinib vs Erlotinib come 2° TKI dopo fallimento del 1° TKI e chemioterapia per NSCLC metastatico

Sfondo dello studio I ricercatori hanno valutato in modo prospettico l'uso di afatinib come trattamento di 3a o 4a linea dopo la progressione a una linea di terapia con EGFR-TKI di prima generazione e almeno una linea di chemioterapia sistemica nell'ambito di questo CUP. Tutti i pazienti avevano documentato mutazioni attivanti dell'EGFR prima dell'inizio di afatinib. La determinazione dell'analisi della mutazione EGFR di tutti i pazienti è stata descritta in precedenza. Sono state recuperate biopsie tumorali fissate in formalina e incluse in paraffina prima di iniziare la prima terapia TKI. In breve, l'arricchimento del tumore è stato eseguito mediante microdissezione al microscopio ottico. Il DNA genomico è stato estratto utilizzando il kit QIAmp DNA FFPE Tissue (Qiagen, Hilden, Germania), seguito dall'amplificazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) degli esoni EGFR da 18 a 21 utilizzando primer a base di introni e sequenziati in entrambe le direzioni avanti e indietro.

Popolazione in studio I pazienti con NSCLC metastatico con mutazione dell'EGFR con precedente risposta obiettiva documentata al TKI di prima generazione (gefitinib o erlotinib) per 6 mesi e precedente trattamento di almeno 1 linea di chemioterapia sistemica erano idonei a partecipare al CUP offerto da Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH, Ingelheim, Germania. I pazienti che avevano ricevuto un antagonista del fattore di crescita endoteliale antivascolare ma non un anticorpo monoclonale anti-EGFR nei loro precedenti cicli di trattamento, da soli o in combinazione con chemioterapia sistemica, sono stati autorizzati a partecipare a questo CUP. Tutti avevano una tomografia computerizzata al basale del cervello, del torace e dell'addome con almeno 1 lesione valutabile e un'adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale sierica come definita dallo studio LUX-Lung1.

Trattamento I medici curanti hanno quindi deciso la dose iniziale di afatinib di 50 mg, 40 mg o 30 mg una volta al giorno continuativamente. Dopo l'inizio di afatinib, hanno avuto un follow-up clinico regolare ogni 2 settimane per 4 settimane, quindi ogni 4 settimane fino all'interruzione permanente di afatinib o alla morte. Avevano anche immagini regolari con TAC ogni 8-10 settimane per la valutazione della risposta del tumore mediante Criteri di valutazione della risposta per i tumori solidi (RECIST) versione 1.1 [16]. L'interruzione del trattamento era necessaria per coloro che sviluppavano eventi avversi di grado >= 3 fino a quando non tornavano al grado 1 o inferiore. Quindi afatinib potrebbe essere ripreso ma a un livello di dose inferiore. Coloro che ricevevano afatinib 30 mg al giorno come dose iniziale iniziale interromperebbero definitivamente afatinib se sviluppassero eventi di grado >=3.

Valutazione dell'efficacia e delle tossicità correlate al trattamento Tutte le tossicità correlate al trattamento sono state raccolte e classificate secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.0. La risposta obiettiva (OR) includeva la risposta completa e la risposta parziale mentre il controllo della malattia (DC) includeva la risposta completa, la risposta parziale e la malattia stabile secondo RECIST 1.1. Gli esiti di sopravvivenza includevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS, definita come il tempo dall'inizio di afatinib alla prima data di malattia progressiva determinata oggettivamente o morte per qualsiasi causa) e la sopravvivenza globale (OS, tempo dall'inizio di afatinib alla data di morte per qualsiasi causa ). Il tempo alla progressione (TTP) è iniziato dalla data di inizio di afatinib alla data della malattia progressiva determinata oggettivamente. Tutti questi parametri in coloro che hanno ricevuto afatinib in questo studio sono stati confrontati con una coorte storica di pazienti che hanno ricevuto erlotinib dopo un precedente fallimento di gefitinib e almeno una linea di chemioterapia sistemica. Tutti i pazienti nella coorte storica hanno ricevuto erlotinib a 150 mg una volta al giorno, con la stessa valutazione della risposta al trattamento, sopravvivenza e valutazione della tossicità di quelli che hanno ricevuto afatinib.

L'analisi statistica Mann-Whitney U è stata utilizzata per il confronto di variabili non parametriche e sono stati eseguiti test chi-quadrato per variabili discrete. I metodi di Kaplan-Meier con test log-rank sono stati impiegati per il confronto dei risultati di sopravvivenza e i modelli di rischio proporzionale di Cox sono stati utilizzati per i fattori prognostici per PFS dopo afatinib o erlotinib in analisi univariate e multivariate, con afatinib vs erlotinib, età, sesso, performance status, stato di fumatore, istologia, TTP per la 1a terapia con TKI, intervallo di tempo tra il 1o TKI e afatinib o erlotinib, TTP per tutte le linee di precedente chemioterapia, intervallo di tempo tra l'ultima chemioterapia e afatinib o erlotinib come covariate. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite da Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versione 20.