Afatynib vs Erlotynib jako 2. TKI po niepowodzeniu 1. TKI i chemioterapii NDRP z przerzutami

Tło badania Badacze dokonali prospektywnej oceny zastosowania afatynibu jako leczenia 3. lub 4. linii po progresji do jednej linii terapii EGFR-TKI pierwszej generacji i co najmniej jednej linii chemioterapii ogólnoustrojowej w ramach tego CUP. Wszyscy pacjenci mieli udokumentowane mutacje aktywujące EGFR przed rozpoczęciem leczenia afatynibem. Określenie analizy mutacji EGFR u wszystkich pacjentów opisano wcześniej. Pobrano biopsje guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie przed rozpoczęciem pierwszej terapii TKI. Pokrótce, wzbogacenie guza przeprowadzono przez mikropreparat pod mikroskopem świetlnym. Genomowy DNA ekstrahowano przy użyciu zestawu QIAmp DNA FFPE Tissue (Qiagen, Hilden, Niemcy), a następnie amplifikowano w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) egzonów EGFR od 18 do 21 przy użyciu starterów opartych na intronach i sekwencjonowano zarówno w kierunku do przodu, jak i do tyłu.

Populacja badana Pacjenci z przerzutowym NDRP z mutacją EGFR z wcześniejszą udokumentowaną obiektywną odpowiedzią na TKI pierwszej generacji (gefitinib lub erlotynib) przez 6 miesięcy i wcześniejszym leczeniem co najmniej 1 linią chemioterapii ogólnoustrojowej kwalifikowali się do CUP oferowanego przez firmę Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH, Ingelheim, Niemcy. Pacjenci, którzy otrzymywali antagonistę czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, ale nie otrzymywali przeciwciała monoklonalnego anty-EGFR w poprzednich cyklach leczenia, samodzielnie lub w połączeniu z chemioterapią ogólnoustrojową, mogli dołączyć do tego CUP. U wszystkich wykonano wyjściowe badanie tomografii komputerowej mózgu, klatki piersiowej i jamy brzusznej z co najmniej 1 zmianą nadającą się do oceny oraz prawidłową czynnością hematologiczną, wątrobową i nerkową surowicy, jak zdefiniowano w badaniu LUX-Lung1.

Leczenie Następnie lekarze prowadzący ustalili dawkę początkową afatynibu wynoszącą 50 mg, 40 mg lub 30 mg raz na dobę w sposób ciągły. Po rozpoczęciu leczenia afatynibem byli poddawani regularnej kontroli klinicznej co 2 tygodnie przez 4 tygodnie, a następnie co 4 tygodnie aż do trwałego odstawienia afatynibu lub zgonu. Mieli również regularne obrazowanie za pomocą tomografii komputerowej co 8-10 tygodni w celu oceny odpowiedzi guza za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi dla guzów litych (RECIST) w wersji 1.1 [16]. W przypadku pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie niepożądane stopnia >= 3., konieczne było przerwanie leczenia do czasu powrotu do stopnia 1. lub mniejszego. Następnie można było wznowić podawanie afatynibu, ale w dawce o jeden poziom niższej. Osoby, które otrzymywały afatynib w dawce 30 mg na dobę jako początkową dawkę początkową, odstawiłyby afatynib na stałe, gdyby wystąpiły zdarzenia stopnia >=3.

Ocena skuteczności i toksyczności związanej z leczeniem Wszystkie toksyczności związane z leczeniem zostały zebrane i ocenione zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.0. Obiektywna odpowiedź (OR) obejmowała całkowitą odpowiedź i częściową odpowiedź, podczas gdy kontrola choroby (DC) obejmowała całkowitą odpowiedź, częściową odpowiedź i stabilizację choroby zgodnie z RECIST 1.1. Wyniki przeżycia obejmowały przeżycie wolne od progresji choroby (PFS, definiowane jako czas od rozpoczęcia leczenia afatynibem do pierwszego dnia obiektywnie określonej progresji choroby lub zgonu z dowolnej przyczyny) oraz przeżycie całkowite (OS, czas od rozpoczęcia leczenia afatynibem do daty zgonu z dowolnej przyczyny ). Czas do progresji (TTP) liczył się od daty rozpoczęcia stosowania afatynibu do daty obiektywnie stwierdzonej progresji choroby. Wszystkie te parametry u osób otrzymujących afatynib w tym badaniu porównano z historyczną kohortą pacjentów, którzy otrzymywali erlotynib po wcześniejszym niepowodzeniu gefitynibu i co najmniej jednej linii chemioterapii ogólnoustrojowej. Wszyscy pacjenci w kohorcie historycznej otrzymywali erlotynib w dawce 150 mg raz na dobę, z taką samą oceną odpowiedzi na leczenie, przeżycia i oceny toksyczności, jak w przypadku pacjentów otrzymujących afatynib.

Do porównania zmiennych nieparametrycznych wykorzystano analizę statystyczną U Manna-Whitneya, a dla zmiennych dyskretnych przeprowadzono testy chi-kwadrat. Zastosowano metody Kaplana-Meiera z testami log-rank w celu porównania wyników przeżycia, a modele proporcjonalnego hazardu Coxa zastosowano do czynników prognostycznych PFS po zastosowaniu afatynibu lub erlotynibu w analizach jedno- i wieloczynnikowych, z afatynibem w porównaniu z erlotynibem, wiekiem, płcią, stanem sprawności, palenie tytoniu, histologia, TTP dla 1. terapii TKI, odstęp czasu między 1. TKI a afatynibem lub erlotynibem, TTP dla wszystkich linii wcześniejszej chemioterapii, odstęp czasu między ostatnią chemioterapią a afatynibem lub erlotynibem jako współzmienne. Wszystkie analizy statystyczne wykonano za pomocą pakietu statystycznego dla nauk społecznych (SPSS) w wersji 20.