Optimistiske og pessimistiske dopaminsignaler i den menneskelige hjerne: en kortlægnings- og modelleringsundersøgelse i sundhed og Parkinsons sygdom (OPD)

Dopaminsystemet har til opgave at motivere handling og drive læring og ligger således i kernen af adaptiv adfærd. Mens motivation til handling konsekvent er blevet fundet nedsat ved Parkinsons sygdom (PD), er mindre kendt om potentielle nedsættelser af belønningsbaseret læring ved PD.

I dette projekt bruger forskere forstærkningslæring (RL) som et beregningsmæssigt rammeværk til at forstå dopaminens rolle i belønningsbaseret læring i sundhed og ved PD. RL kan defineres som læring baseret på tidligere erfaringer. Et kerneprincip i RL er belønningsforudsigelsesfejlen (RPE). En RPE er afvigelsen mellem en opnået belønning og en forventet belønning, som en agent (f.eks. en person) får i et givet miljø. RPE'en bruges til at opdatere fremtidige forventninger i lignende situationer. Således er RPE'er afgørende for agentens evne til at tilpasse sin adfærd til omgivelserne. Disse RPE'er signaleres af dopaminneuroner i den ventrale tegmentale område (VTA).

Nylige fremskridt i studiet af RL hos mus har grundlæggende ændret vores forståelse af dopaminens rolle i belønningsbaseret læring. Dabney et al. (2020) opdagede med enkeltcelleoptagelser, hvordan dopaminsignaler i VTA systematisk adskiller sig i deres RPE-signaler. De foreslog en distributiv RL (distRL) model, hvor neuroner kan have forskellige affyringsmønstre. Neuroner kan være såkaldte "pessimistiske" neuroner, som forventer lave belønninger og kan blive positivt overrasket (udtrykt ved øget affyringshastighed) af belønninger, der endda er under gennemsnittet, mens "optimistiske" neuroner forventer høje belønninger og kan blive negativt overrasket (udtrykt ved en nedsat affyringshastighed) selv af over-gennemsnitlige belønninger. Det er endnu ikke undersøgt, om distRL også gælder for dopaminsystemet i den sunde menneskelige hjerne. Endvidere, hvis distRL gælder for den menneskelige hjerne, kan dette rammeværk give mekanistiske indsigter i årsagen til en række forskellige symptomer ved PD.

Betydningen af dopamin er særligt fremtrædende ved PD, en progressiv neurodegenerativ sygdom, hvor den progressive tab af dopaminneuroner i midthjernen forårsager de klassiske motorsymptomer (kaldet parkinsonisme) og bidrager til ikke-motoriske forstyrrelser, såsom apati og kognitiv nedgang. PD er den næsthyppigste aldringsrelaterede neurodegenerativ lidelse, og den globale byrde af PD er mere end fordoblet over de sidste to årtier primært som følge af et stigende antal ældre mennesker.

Dopaminneuroner er blevet foreslået at være særligt sårbare over for neurotoksisitet. Interaktive kaskader af dopaminoxidation og mitochondrial stress på grund af aberrant calciumsignalering menes at være hovedårsager til neurodegeneration. I denne sammenhæng fører distRL og dens repræsentationsmæssige implementering i dopaminerge celler til nye hypoteser: De pessimistiske dopaminneuroner (som bliver positivt "overrasket" af de fleste udfald og øger deres affyringshastighed) udsættes for højere oxidativ mitochondrial stress i løbet af deres levetid end optimistiske neuroner og ville således være mere tilbøjelige til neurodegeneration end optimistiske neuroner. Mens de fremtrædende motorsymptomer forårsages af massiv degeneration i SN, er neurodegeneration i den mindre sårbare VTA mindre omfattende, men stadig af relevant størrelse. Følgelig er belønningssignalering i VTA allerede kort efter diagnosen betydeligt reduceret. Således hypoteser forskerne bag dette projekt, at neurodegeneration i både SN og VTA er skæv mod "pessimistiske" neuroner. Følgelig er der for de fleste belønningsudfald i et miljø færre neuroner, der reagerer med dopaminfrigivelse på et udfald (men det samme antal neuroner, der reagerer med en pause i affyring). Dette resulterer i en reduceret samlet dopaminrespons på de fleste begivenheder, hvilket fremmer anhedoni og apati.

Forskere bag dette projekt vil bruge funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) og udlede funktionelle kort over optimisme/pessimisme. Under fMRI-eksperimentet vil deltagerne blive vist forskellige stimuli ("kort"), og ved at trykke på en grebkraftenhed vinder eller taber de en lille sum penge hver gang, og akkumulerer penge, mens de spiller. De forskellige stimuli har forskellige sandsynligheder for at føre til en belønning eller tab-begivenhed, som deltagerne lærer gennem observation. Nogle forsøg er tvangsvalgsforsøg med kun en enkelt tilgængelig stimulus, andre forsøg er åbne valgsforsøg, hvor deltagerne kan vælge mellem stimuli og dermed kan påvirke deres akkumulerede indtægter ved at vælge de stimuli, som de har observeret at være mest fordelagtige.

Forskerne vil teste følgende hovedhypoteser:

1. Som vist hos mus, eksisterer en diversitet af "optimistiske" og "pessimistiske" dopaminbelønningssignaler i den menneskelige VTA og det ventro-rostrale basale ganglia kredsløb.
2. "Pessimistiske" neuroner er mere alvorligt påvirket af neurodegeneration ved PD. Endvidere vil forskere undersøge, hvordan potentielle skift i pessimisme-optimisme-balancen kan være relateret til kognitive og motorsymptomer ved PD.

I en anden studiearm vil forskere også undersøge, om/hvordan medicintilstand påvirker fordelingen af optimistiske og pessimistiske forudsigelsesfejl-signaler. Her testes patienter med PD en dag i off-medicinerings-tilstand, en anden dag i on-medicinerings-tilstand (rækkefølge afbalanceret mellem patienter med PD). Den pragmatiske off-medicinerings-tilstand indebærer, at patienterne ikke har taget deres morgen-dosis af antiparkinson-medicin før ankomst. Kontroldeltagere testes på to dage uden medicinudfordring for at teste for test-retest effekter.