Adderall XR og kognitiv svækkelse i MS

Det er nu kendt, at multipel sklerose (MS) kan forårsage kognitiv svækkelse (CI), som skønnes at forekomme hos 40-65 % af MS-patienterne. De hyppigst observerede svækkelser i MS-populationen er i behandlingshastighed (PS), ligesom hukommelse (arbejde og episodisk), verbal flydende, eksekutiv funktion og selektiv opmærksomhed kan også være involveret. Longitudinelle undersøgelser viser et langsomt fremadskridende, snigende forløb; det er derfor usandsynligt, at CI remitterer, når den først er til stede. CI har en negativ effekt på personlige relationer og selvværd, hvilket fører til social isolation. Også et fald i PS over tid forudsiger et fald i beskæftigelsesstatus hos MS-patienter. CI er således en vigtig, men undererkendt konsekvens af MS, og alligevel er der i øjeblikket ingen godkendte terapier til at behandle dette almindelige symptom.

Amfetaminer repræsenterer en kandidatklasse af lægemidler til behandling af CI hos patienter med MS, baseret på både dyre- og menneskeundersøgelser. Amfetaminer er standarden for pleje af opmærksomheds-/PS-deficit ved opmærksomhedsunderskud (hyperaktivitet) lidelse (ADHD), og flere undersøgelser viser en stigning i hastighed og nøjagtighed, såvel som ydeevne på daglige aktiviteter. Tidligere undersøgelser i MS-populationen har vist blandede resultater, som kan skyldes forskellige formuleringer af det stimulerende lægemiddel. Denne undersøgelses ledende PI afsluttede for nylig et præ-post-dosis-studie med en blanding af amfetaminsalte-formulering med et forlænget frigivelsessystem (MAS-XR), handelsnavn Adderall XR, i en MS-population med svækket PS, hvor man sammenlignede forbedringer af symbolciffer-modaliteterne Test (SDMT) som et resultat af en enkelt dosis MAS-XR (5 mg eller 10 mg) eller placebo. Vi fandt, at 10 mg MAS-XR signifikant forbedrede ydeevnen på SDMT, et pålideligt mål for PS i MS-populationen. MAS-XR 10 mg resulterede i en stigning på SDMT på 5,2 (± 4,5) point sammenlignet med kun 0,6 (± 4,4) point i placebogruppen (p = 0,047), hvilket resulterede i en effektstørrelse på 0,47. Denne pilotundersøgelse var dog på grund af enkeltdosisadministrationen ikke i stand til at afgøre, om denne fordel bibeholdes over tid, eller undersøge, om der er en stigning i det subjektive indtryk af forandring eller har en effekt på dagligdagen. Selv om det var lovende, var dette tidligere pilotstudie med MAS-XR således ikke i stand til at afgøre, om stigningen noteret på SDMT, et objektivt mål for PS, udmønter sig i nogen klinisk betydningsfuld effekt for personen med MS.

Målet med denne undersøgelse er at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​10 mg og 20 mg MAS-XR til PS og hukommelsesmål hos MS-patienter i et multicenter, randomiseret, placebokontrolleret forsøg over en 12 ugers periode på tværs af 5 steder i Canada. MAS-XR er sammensat af amfetaminsulfatsalte i et 3:1 forhold mellem d og l-isomerer af amfetamin, med tid til at nå maksimal plasmakoncentration (Tmax) på 7 timer. Denne undersøgelse vil, udover objektive mål for kognitiv funktion, også evaluere livskvalitet (QoL) og subjektive mål for kognitiv funktion. Vi foreslår at rekruttere 180 forsøgspersoner til denne undersøgelse baseret på stikprøvestørrelsesberegningen og et potentielt frafald på 15 %, hvilket resulterer i, at cirka 150 forsøgspersoner fuldfører hele undersøgelsen. Forsøgspersoner vil blive rekrutteret fra London (ON) MS-klinikken og MS-kognitivklinikken, hovedsted; Sunnybrook MS-klinik (Toronto, ON); Edmonton (AB) MS-klinik; Calgary (AB) MS-klinik og Dalhousie (Halifax, NS) MS-klinik. Blokerandomisering vil blive brugt. Forsøgspersoner med MS af enhver type, der viser nedsat PS på SDMT, som ikke har nogen anden medicinsk tilstand, der kan forklare denne svækkelse, er berettiget til deltagelse. Større depression, ukontrolleret eller labil hypertension, en historie med hjertesygdom eller en diagnose af bipolar lidelse vil resultere i udelukkelse. Daglig opioidbrug, benzodiazepinbrug, andet end om natten, eller hyppig brug af marihuana vil også resultere i udelukkelse. Det primære resultat vil være SDMT, som vil blive målt ved baseline, samt seks og 12 uger senere. Sekundære resultater vil omfatte både objektive og subjektive mål. De objektive kognitive mål for hukommelsen vil være Brief Visuospatial Memory Test Revised (BVMTR) og California Verbal Learning Test 2nd edition (CVLT2), kun øjeblikkelig tilbagekaldelse (IR) målinger. De subjektive mål vil være Multiple Sclerosis Neuropsychological Screening Questionnaire (MSNQ), Perceived Deficits Questionnaire (PDQ), 36-Item Short Form Survey (SF-36), Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) og Hospital Anxiety and Depression Skala (HADS) som mål for forskellige aspekter af QoL, administreret ved baseline og 12 uger senere. Uønskede hændelser, såvel som hjertefrekvens og blodtryk, vil blive undersøgt ved hvert studiebesøg.

Samlet set behandler denne undersøgelse en væsentlig konsekvens af MS, kognitiv svækkelse, et symptom, der kan have en ødelæggende indvirkning på livskvaliteten og MS-patienters evne til fuldt ud at deltage i deres samfund. Når først det er til stede, er det usandsynligt, at CI remitterer, vil sandsynligvis udvikle sig og har i øjeblikket ingen dokumenteret behandling. Det tidligere pilotstudie udført af den ledende PI med MAS-XR viser, at det er en lovende potentiel behandling til behandlingshastighedsnedsættelse hos MS-patienter. Denne undersøgelse bygger på de tidligere pilotdata og forbedrer evnen til at bestemme, om MAS-XR er en sikker og effektiv behandling af CI for MS-populationen.