Adderall XR i upośledzenie funkcji poznawczych w SM

Obecnie wiadomo, że stwardnienie rozsiane (SM) może powodować upośledzenie funkcji poznawczych (CI), które szacuje się na 40-65% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Najczęściej obserwowane upośledzenia w populacji osób z SM dotyczą szybkości przetwarzania danych (PS), a także pamięci (roboczej i epizodycznej), płynności werbalnej, funkcji wykonawczych i selektywnej uwagi. Badania podłużne wykazują powoli postępujący, podstępny przebieg; w związku z tym jest mało prawdopodobne, aby CI ustąpiło, gdy już wystąpi. CI ma negatywny wpływ na relacje osobiste i poczucie własnej wartości, prowadząc do izolacji społecznej. Również spadek PS w czasie przewiduje spadek statusu zatrudnienia u pacjentów z SM. Tak więc CI jest ważną, ale niedocenianą konsekwencją SM, a jednak obecnie nie ma zatwierdzonych terapii do leczenia tego powszechnego objawu.

Amfetaminy reprezentują kandydującą klasę leków do leczenia CI u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, na podstawie badań zarówno na zwierzętach, jak i na ludziach. Amfetaminy są standardem leczenia deficytów uwagi/PS w zespole nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD), a liczne badania wykazują wzrost szybkości i dokładności, a także wydajności w codziennych czynnościach. Wcześniejsze badania w populacji osób z SM wykazały mieszane wyniki, co może wynikać z różnych preparatów leku pobudzającego. Główny PI tego badania niedawno ukończył badanie pre-post-dawki z mieszanymi solami amfetaminy z systemem dostarczania o przedłużonym uwalnianiu (MAS-XR), nazwa handlowa Adderall XR, w populacji chorych na stwardnienie rozsiane z upośledzonym PS, porównując poprawę modalności symboli cyfrowych Test (SDMT) w wyniku pojedynczej dawki MAS-XR (5 mg lub 10 mg) lub placebo. Odkryliśmy, że 10 mg MAS-XR znacznie poprawiło wyniki w SDMT, wiarygodnym pomiarze PS w populacji z SM. MAS-XR 10 mg spowodował wzrost SDMT o 5,2 (± 4,5) punktu w porównaniu z zaledwie 0,6 (± 4,4) punktu w grupie placebo (p = 0,047), co dało wielkość efektu 0,47. Jednak to badanie pilotażowe, ze względu na podanie pojedynczej dawki, nie było w stanie określić, czy ta korzyść utrzymuje się w czasie, ani zbadać, czy następuje wzrost subiektywnego wrażenia zmiany lub czy ma ona wpływ na codzienne życie. Tak więc, chociaż obiecujące, to poprzednie badanie pilotażowe z MAS-XR nie było w stanie określić, czy wzrost odnotowany w SDMT, obiektywnej mierze PS, przekłada się na jakikolwiek klinicznie znaczący wpływ na osobę ze stwardnieniem rozsianym.

Celem tego badania jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa 10 mg i 20 mg MAS-XR w pomiarach PS i pamięci u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 12 tygodni w 5 ośrodkach w Kanada. MAS-XR składa się z soli siarczanu amfetaminy w stosunku 3:1 izomerów d do l amfetaminy, z czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynoszącym 7 godzin. Badanie to, oprócz obiektywnych pomiarów funkcji poznawczych, będzie również oceniać jakość życia (QoL) i subiektywne pomiary funkcji poznawczych. Proponujemy rekrutację 180 osób do tego badania, w oparciu o obliczenie wielkości próby i potencjalne 15% rezygnacji, co daje około 150 osób, które ukończyły pełne badanie. Pacjenci będą rekrutowani z londyńskiej (ON) kliniki stwardnienia rozsianego i kliniki poznawczej stwardnienia rozsianego, ośrodka prowadzącego; Klinika Sunnybrook MS (Toronto, ON); Klinika stwardnienia rozsianego w Edmonton (AB); Klinika stwardnienia rozsianego w Calgary (AB) i klinika stwardnienia rozsianego Dalhousie (Halifax, NS). Zastosowana zostanie randomizacja bloków. Do udziału kwalifikują się osoby ze stwardnieniem rozsianym dowolnego typu wykazujące upośledzenie PS w SDMT, które nie mają innych schorzeń, które mogłyby wyjaśnić to upośledzenie. Ciężka depresja, niekontrolowane lub chwiejne nadciśnienie, choroba serca w wywiadzie lub diagnoza choroby afektywnej dwubiegunowej będą skutkowały wykluczeniem. Codzienne używanie opioidów, używanie benzodiazepin poza nocą lub częste używanie marihuany również spowoduje wykluczenie. Podstawowym wynikiem będzie SDMT, które będzie mierzone na początku badania, a także sześć i 12 tygodni później. Wyniki drugorzędne będą obejmować zarówno obiektywne, jak i subiektywne pomiary. Obiektywnymi miarami poznawczymi dla pamięci będą poprawiony krótki test pamięci wzrokowo-przestrzennej (BVMTR) i California Verbal Learning Test 2. edycja (CVLT2), tylko miary natychmiastowego przypominania sobie (IR). Subiektywnymi pomiarami będą Kwestionariusz Neuropsychologicznych Skriningów Stwardnienia Rozsianego (MSNQ), Kwestionariusz Postrzeganych Deficytów (PDQ), 36-itemowa Krótka Ankieta (SF-36), Zmodyfikowana Skala Wpływu Zmęczenia (MFIS) oraz Szpitalna Skala Lęku i Depresji Skala (HADS) jako miara różnych aspektów QoL, stosowana na początku badania i 12 tygodni później. Zdarzenia niepożądane, a także częstość akcji serca i ciśnienie krwi będą badane podczas każdej wizyty badawczej.

Ogólnie rzecz biorąc, badanie to dotyczy istotnych konsekwencji SM, upośledzenia funkcji poznawczych, objawu, który może mieć druzgocący wpływ na jakość życia i zdolność pacjentów z SM do pełnego uczestnictwa w ich społeczności. Jest mało prawdopodobne, aby po wystąpieniu CI ustąpiła, prawdopodobnie postępuje, a obecnie nie ma sprawdzonego leczenia. Poprzednie badanie pilotażowe przeprowadzone przez wiodącego PI za pomocą MAS-XR pokazuje, że jest to obiecująca potencjalna terapia upośledzenia szybkości przetwarzania u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Niniejsze badanie opiera się na poprzednich danych pilotażowych, poprawiając zdolność do określenia, czy MAS-XR jest bezpiecznym i skutecznym sposobem leczenia CI w populacji osób ze stwardnieniem rozsianym.