Dosistæt doxorubicin/cyclophosphamid med intermitterende lavdosis sunitinib til brystkræftpatienter

Brystkræft er en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed både lokalt og globalt. Ca. 10-15 % af nydiagnosticerede brystkræftpatienter har metastatisk sygdom; derudover får en betydelig del af patienterne, der i starten har en ikke-metastatisk sygdom, tilbagefald med fjernmetastaser. Disse patienter har ingen udsigt til helbredelse, og systemisk terapi er fortsat grundpillen i behandlingen. I de sidste par år er flere målrettede midler blevet godkendt til behandling af brystkræft. For eksempel har tilsætning af bevacizumab, et anti-angiogent middel, til kemoterapi vist sig at forbedre behandlingsresultatet ved metastatisk HER2 negativ brystkræft og muligvis i neoadjuverende behandling af triple negative brystkræftformer. To klasser af anti-angiogene midler er i øjeblikket tilgængelige: monoklonale antistoffer mod vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), såsom bevacizumab; og små molekyle receptor tyrosinkinaseinhibitorer, der målretter det intracellulære tyrosinkinasedomæne af vaskulær endotelvækstfaktorreceptor (VEGF-R), såsom sunitinib og sorafenib.

Små molekyle receptor tyrosinkinasehæmmere såsom sunitinib og sorafenib er i øjeblikket ved at blive evalueret i kliniske forsøg. Selvom sunitinib og sorafenib er potente anti-angiogene midler, har de kliniske data, der hidtil er blevet rapporteret i kombination med kemoterapi, været mindre lovende end hvad der er blevet forudsagt i prækliniske undersøgelser. En mulig årsag er, at optimal planlægning af småmolekylære tyrosinkinasehæmmere med kemoterapi endnu ikke er blevet fastlagt. Prækliniske observationer har antydet, at anti-angiogene midler kan "normalisere" tumorvaskulatur. Yderligere kontinuerlig administration af anti-angiogent middel resulterer i sidste ende i ødelæggelse af tumorvaskulatur, udsultning af tumoren og resulterer i tumornekrose. Når den kombineres med kemoterapi, kan denne kontinuerlige planlægning paradoksalt nok resultere i reduceret levering af kemoterapi til tumoren, hvilket forårsager en relativt kemo-resistent tilstand og kan forklare de mindre end optimale resultater fra kombinationsundersøgelser, som i vid udstrækning har anvendt strategien med kontinuerlig dosering af den lille molekyle tyrosinkinasehæmmer. Intermitterende dosering af en lille molekyle tyrosinkinasehæmmer før kemoterapi for forbigående at 'normalisere' tumorvaskulatur, kan gøre det mere effektivt til lægemiddel- og ilttilførsel og dermed forstærke følsomheden over for kemoterapi.

Forskerne har tidligere undersøgt tilsætningen af ​​lavdosis, kort-kursus sunitinib til præoperativ kemoterapi i neoadjuverende omgivelser hos nydiagnosticerede brystkræftpatienter med målbar primær brysttumor i et fase Ib/II-studie ved National University Cancer Institute, Singapore . Undersøgelsesdataene viste, at tilsætning af sunitinib forbedrede tumorvaskularisering som antaget med forbedret korttidsbehandlingsrespons. Imidlertid var patologisk fuldstændig responsrate efter 4 cyklusser med kemoterapi ikke overlegen i forhold til standard kemoterapi og kan tilskrives dosisforsinkelser fra øget myelosuppression med tilføjelse af sunitinib. Efterforskerne antager, at dette lovende regime kan optimeres yderligere ved brug af vækstfaktorstøtte. Forskerne planlægger således at undersøge tilsætningen af ​​lavdosis, kort-kursus sunitinib til dosistæt doxorubicin/cyclophosphamid administreret hver 14. dag, understøttet af pegfilgrastim.