Doxorrubicina/ciclofosfamida em dose densa com sunitinibe intermitente em baixa dose em pacientes com câncer de mama

O câncer de mama é uma das principais causas de morbidade e mortalidade tanto local quanto globalmente. Aproximadamente 10-15% dos pacientes recém-diagnosticados com câncer de mama apresentam doença metastática; além disso, uma proporção significativa de pacientes que inicialmente se apresentam com doença não metastática recidivam com metástases à distância. Esses pacientes não têm perspectiva de cura, e a terapia sistêmica continua sendo a base do tratamento. Nos últimos anos, vários agentes direcionados foram aprovados para o tratamento do câncer de mama. Por exemplo, a adição de bevacizumabe, um agente antiangiogênico, à quimioterapia demonstrou melhorar o resultado do tratamento no câncer de mama metastático HER2 negativo e possivelmente no tratamento neoadjuvante de cânceres de mama triplo negativos. Duas classes de agentes antiangiogênicos estão disponíveis atualmente: anticorpos monoclonais contra o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), como o bevacizumabe; e inibidores de tirosina quinase de receptor de molécula pequena que têm como alvo o domínio intracelular de tirosina quinase do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF-R), como sunitinib e sorafenib.

Inibidores de receptores de tirosina quinase de moléculas pequenas, como sunitinibe e sorafenibe, estão atualmente sendo avaliados em ensaios clínicos. Embora o sunitinib e o sorafenib sejam agentes antiangiogénicos potentes, os dados clínicos até agora relatados quando combinados com quimioterapia têm sido menos promissores do que o previsto em estudos pré-clínicos. Uma razão possível é que o agendamento ideal de inibidores de tirosina quinase de moléculas pequenas com quimioterapia ainda não foi determinado. Observações pré-clínicas sugeriram que os agentes antiangiogênicos podem "normalizar" a vasculatura do tumor. A administração contínua adicional de agente antiangiogênico resulta, em última análise, na destruição da vasculatura do tumor, privando o tumor e resultando em necrose do tumor. Quando combinado com a quimioterapia, esta programação contínua pode, paradoxalmente, resultar em redução da administração de quimioterapia ao tumor, causando um estado relativamente quimiorresistente e pode explicar os resultados abaixo do ideal de estudos de combinação, que empregaram amplamente a estratégia de dosagem contínua de o inibidor de tirosina quinase de molécula pequena. A dosagem intermitente de um inibidor de tirosina quinase de molécula pequena antes da quimioterapia para "normalizar" transitoriamente a vasculatura tumoral pode torná-la mais eficiente para a administração de drogas e oxigênio e, assim, potencializar a sensibilidade à quimioterapia.

Os pesquisadores estudaram anteriormente a adição de sunitinibe de baixa dose e curta duração à quimioterapia pré-operatória no cenário neoadjuvante em pacientes com câncer de mama recém-diagnosticado com tumor de mama primário mensurável em um estudo de fase Ib/II no National University Cancer Institute, Cingapura . Os dados do estudo mostraram que a adição de sunitinibe melhorou a vascularização do tumor conforme a hipótese, com melhor resposta ao tratamento de curto prazo. No entanto, a taxa de resposta patológica completa após 4 ciclos de quimioterapia não foi superior à quimioterapia padrão e pode ser atribuída a atrasos na dose devido ao aumento da mielossupressão com a adição de sunitinibe. Os investigadores levantam a hipótese de que este regime promissor pode ser ainda mais otimizado com o uso de suporte de fator de crescimento. Os investigadores, portanto, planejam estudar a adição de doses baixas de sunitinibe de curta duração a doses densas de doxorrubicina/ciclofosfamida administradas a cada 14 dias, apoiadas por pegfilgrastim.