Doxorrubicina/ciclofosfamida en dosis densa con sunitinib en dosis bajas intermitentes en pacientes con cáncer de mama

El cáncer de mama es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad tanto a nivel local como mundial. Aproximadamente el 10-15% de los pacientes con cáncer de mama recién diagnosticado presentan enfermedad metastásica; además, una proporción significativa de pacientes que inicialmente presentan enfermedad no metastásica recaen con metástasis a distancia. Estos pacientes no tienen perspectivas de curación y la terapia sistémica sigue siendo el pilar del tratamiento. En los últimos años, se han aprobado varios agentes dirigidos para el tratamiento del cáncer de mama. Por ejemplo, se ha demostrado que la adición de bevacizumab, un agente antiangiogénico, a la quimioterapia mejora el resultado del tratamiento en el cáncer de mama metastásico HER2 negativo y posiblemente en el tratamiento neoadyuvante de los cánceres de mama triple negativos. Actualmente hay disponibles dos clases de agentes antiangiogénicos: anticuerpos monoclonales contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), como bevacizumab; e inhibidores de la tirosina quinasa del receptor de molécula pequeña que se dirigen al dominio de la tirosina quinasa intracelular del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R), como sunitinib y sorafenib.

Los inhibidores de la tirosina quinasa del receptor de molécula pequeña, como sunitinib y sorafenib, se están evaluando actualmente en ensayos clínicos. Aunque sunitinib y sorafenib son potentes agentes antiangiogénicos, los datos clínicos que se han informado hasta ahora cuando se combinan con quimioterapia han sido menos prometedores de lo que se había previsto en los estudios preclínicos. Una posible razón es que aún no se ha determinado la programación óptima de los inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña con la quimioterapia. Las observaciones preclínicas han sugerido que los agentes antiangiogénicos pueden "normalizar" la vasculatura tumoral. La administración continua adicional de un agente antiangiogénico finalmente da como resultado la destrucción de la vasculatura tumoral, privando al tumor y dando como resultado necrosis tumoral. Cuando se combina con quimioterapia, esta programación continua puede, paradójicamente, resultar en una administración reducida de quimioterapia al tumor, causando un estado relativamente quimiorresistente y puede explicar los resultados menos que óptimos de los estudios de combinación, que han empleado en gran medida la estrategia de dosificación continua de el inhibidor de la tirosina quinasa de molécula pequeña. La dosificación intermitente de un inhibidor de la tirosina quinasa de molécula pequeña antes de la quimioterapia para "normalizar" transitoriamente la vasculatura del tumor, puede hacer que sea más eficiente para el suministro de fármacos y oxígeno y, por lo tanto, potenciar la sensibilidad a la quimioterapia.

Los investigadores estudiaron previamente la adición de dosis bajas de sunitinib de corta duración a la quimioterapia preoperatoria en el entorno neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama recién diagnosticado con tumor de mama primario medible en un estudio de fase Ib/II en el Instituto Nacional del Cáncer de la Universidad, Singapur. . Los datos del estudio mostraron que la adición de sunitinib mejoró la vascularización del tumor como se planteó con una mejor respuesta al tratamiento a corto plazo. Sin embargo, la tasa de respuesta patológica completa después de 4 ciclos de quimioterapia no fue superior a la quimioterapia estándar y se puede atribuir a los retrasos en la dosis debido al aumento de la mielosupresión con la adición de sunitinib. Los investigadores plantean la hipótesis de que este régimen prometedor puede optimizarse aún más con el uso de apoyo de factor de crecimiento. Por lo tanto, los investigadores planean estudiar la adición de dosis bajas de sunitinib de corta duración a dosis densas de doxorrubicina/ciclofosfamida administradas cada 14 días, respaldadas por pegfilgrastim.