Dostät doxorubicin/cyklofosfamid med intermittent lågdos Sunitinib hos bröstcancerpatienter

Bröstcancer är en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet både lokalt och globalt. Cirka 10-15 % av nydiagnostiserade bröstcancerpatienter har metastaserad sjukdom; dessutom återfaller en betydande andel av patienter som initialt uppvisar icke-metastaserande sjukdom med avlägsna metastaser. Dessa patienter har inga möjligheter att bota, och systemisk terapi förblir grundpelaren i behandlingen. Under de senaste åren har flera riktade medel godkänts för behandling av bröstcancer. Till exempel har tillägg av bevacizumab, ett anti-angiogent medel, till kemoterapi visat sig förbättra behandlingsresultatet vid metastaserad HER2-negativ bröstcancer och möjligen vid neoadjuvant behandling av trippelnegativa bröstcancer. Två klasser av anti-angiogena medel finns för närvarande tillgängliga: monoklonala antikroppar mot vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), såsom bevacizumab; och småmolekylära receptortyrosinkinasinhibitorer som riktar sig mot den intracellulära tyrosinkinasdomänen av vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor (VEGF-R), såsom sunitinib och sorafenib.

Småmolekylära receptortyrosinkinashämmare som sunitinib och sorafenib utvärderas för närvarande i kliniska prövningar. Även om sunitinib och sorafenib är potenta anti-angiogena medel, har de kliniska data som hittills rapporterats i kombination med kemoterapi varit mindre lovande än vad som förutspåtts i prekliniska studier. En möjlig orsak är att optimal schemaläggning av småmolekylära tyrosinkinashämmare med kemoterapi ännu inte har fastställts. Prekliniska observationer har antytt att anti-angiogene medel kan "normalisera" tumörvaskulaturen. Ytterligare kontinuerlig administrering av anti-angiogent medel resulterar slutligen i förstörelse av tumörens kärl, svälter ut tumören och resulterar i tumörnekros. I kombination med kemoterapi kan denna kontinuerliga schemaläggning paradoxalt nog resultera i minskad leverans av kemoterapi till tumören, vilket orsakar ett relativt kemoresistent tillstånd och kan förklara de mindre än optimala resultaten från kombinationsstudier, som till stor del har använt strategin med kontinuerlig dosering av den småmolekylära tyrosinkinashämmaren. Intermittent dosering av en tyrosinkinashämmare med små molekyler före kemoterapi för att tillfälligt "normalisera" tumörvaskulaturen, kan göra den mer effektiv för läkemedels- och syretillförsel och därmed förstärka känsligheten för kemoterapi.

Utredarna har tidigare studerat tillägget av lågdos, kortkurerad sunitinib till preoperativ kemoterapi i neoadjuvant miljö hos nyligen diagnostiserade bröstcancerpatienter med mätbar primär brösttumör i en fas Ib/II-studie vid National University Cancer Institute, Singapore . Studiedata visade att tillsatsen av sunitinib förbättrade tumörens vaskularisering enligt hypotesen med förbättrat korttidsbehandlingssvar. Emellertid var patologisk fullständig svarsfrekvens efter 4 cykler av kemoterapi inte överlägsen standardkemoterapi, och kan tillskrivas dosförseningar från ökad myelosuppression med tillägg av sunitinib. Utredarna antar att denna lovande regim kan optimeras ytterligare med hjälp av tillväxtfaktorstöd. Utredarna planerar därför att studera tillägget av lågdos, kortkurad sunitinib till dostät doxorubicin/cyklofosfamid administrerad var 14:e dag, med stöd av pegfilgrastim.