Dosetett doksorubicin/cyklofosfamid med intermitterende lavdose sunitinib hos brystkreftpasienter

Brystkreft er en viktig årsak til sykelighet og dødelighet både lokalt og globalt. Omtrent 10-15 % av nydiagnostiserte brystkreftpasienter har metastatisk sykdom; i tillegg får en betydelig andel av pasientene som initialt har ikke-metastatisk sykdom tilbakefall med fjernmetastaser. Disse pasientene har ingen utsikter til kur, og systemisk terapi er fortsatt bærebjelken i behandlingen. I løpet av de siste årene har flere målrettede midler blitt godkjent for behandling av brystkreft. For eksempel har tillegg av bevacizumab, et antiangiogent middel, til kjemoterapi vist seg å forbedre behandlingsresultatet ved metastatisk HER2-negativ brystkreft og muligens i neoadjuvant behandling av trippelnegative brystkreft. To klasser av anti-angiogene midler er for tiden tilgjengelige: monoklonale antistoffer mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), slik som bevacizumab; og småmolekylære reseptor tyrosinkinaseinhibitorer som målretter det intracellulære tyrosinkinasedomenet til vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor (VEGF-R), slik som sunitinib og sorafenib.

Småmolekylære reseptor tyrosinkinasehemmere som sunitinib og sorafenib blir for tiden evaluert i kliniske studier. Selv om sunitinib og sorafenib er potente anti-angiogene midler, har de kliniske dataene som har blitt rapportert så langt i kombinasjon med kjemoterapi, vært mindre lovende enn det som har blitt spådd i prekliniske studier. En mulig årsak er at optimal planlegging av småmolekylære tyrosinkinasehemmere med kjemoterapi ennå ikke er bestemt. Prekliniske observasjoner har antydet at anti-angiogene midler kan "normalisere" tumorvaskulatur. Ytterligere kontinuerlig administrering av anti-angiogene middel resulterer til slutt i ødeleggelse av tumorvaskulatur, sulter ut svulsten og resulterer i tumornekrose. Når kombinert med kjemoterapi, kan denne kontinuerlige planleggingen paradoksalt nok resultere i redusert levering av kjemoterapi til svulsten, forårsake en relativt kjemo-resistent tilstand og kan forklare de mindre enn optimale resultatene fra kombinasjonsstudier, som i stor grad har brukt strategien med kontinuerlig dosering av den småmolekylære tyrosinkinasehemmeren. Intermitterende dosering av en liten molekyl tyrosinkinasehemmer før kjemoterapi for forbigående å "normalisere" tumorvaskulatur, kan gjøre det mer effektivt for medikament- og oksygentilførsel, og dermed potensere følsomheten for kjemoterapi.

Forskerne har tidligere studert tillegg av lavdose, kort-kurs sunitinib til preoperativ kjemoterapi i neoadjuvant setting hos nydiagnostiserte brystkreftpasienter med målbar primær brysttumor i en fase Ib/II-studie ved National University Cancer Institute, Singapore . Studiedataene viste at tilsetning av sunitinib forbedret tumorvaskularisering som antatt med forbedret korttidsbehandlingsrespons. Imidlertid var patologisk fullstendig responsrate etter 4 sykluser med kjemoterapi ikke overlegen standard kjemoterapi, og kan tilskrives doseforsinkelser fra økt myelosuppresjon med tillegg av sunitinib. Etterforskerne antar at dette lovende regimet kan optimaliseres ytterligere ved bruk av vekstfaktorstøtte. Undersøkerne planlegger derfor å studere tilsetningen av lavdose, kort-kurs sunitinib til dosetett doksorubicin/cyklofosfamid administrert hver 14. dag, støttet av pegfilgrastim.