Плотная доза доксорубицина/циклофосфамида с прерывистым приемом низких доз сунитиниба у пациентов с раком молочной железы

Рак молочной железы является основной причиной заболеваемости и смертности как на местном, так и на глобальном уровне. Приблизительно у 10-15% пациентов с недавно диагностированным раком молочной железы обнаруживаются метастазы; кроме того, у значительной части пациентов, у которых изначально неметастатическое заболевание, рецидивирует с отдаленными метастазами. Эти пациенты не имеют шансов на излечение, и системная терапия остается основой лечения. За последние несколько лет для лечения рака молочной железы было одобрено несколько таргетных препаратов. Например, было показано, что добавление бевацизумаба, антиангиогенного агента, к химиотерапии улучшает результаты лечения метастатического HER2-негативного рака молочной железы и, возможно, при неоадъювантном лечении тройного негативного рака молочной железы. В настоящее время доступны два класса антиангиогенных агентов: моноклональные антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), такие как бевацизумаб; и низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы рецептора, которые нацелены на внутриклеточный домен тирозинкиназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-R), такие как сунитиниб и сорафениб.

Ингибиторы низкомолекулярных рецепторов тирозинкиназы, такие как сунитиниб и сорафениб, в настоящее время проходят клинические испытания. Хотя сунитиниб и сорафениб являются мощными антиангиогенными агентами, клинические данные, о которых сообщалось до сих пор, в сочетании с химиотерапией были менее многообещающими, чем то, что было предсказано в доклинических исследованиях. Одна из возможных причин заключается в том, что оптимальная схема химиотерапии низкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназы еще не определена. Доклинические наблюдения показали, что антиангиогенные агенты могут «нормализовать» сосудистую сеть опухоли. Дальнейшее непрерывное введение антиангиогенного агента в конечном итоге приводит к разрушению сосудистой сети опухоли, истощению опухоли и, как следствие, некрозу опухоли. В сочетании с химиотерапией такой непрерывный график может парадоксальным образом привести к уменьшению доставки химиотерапии к опухоли, вызывая относительно химиорезистентное состояние, и может объяснить менее чем оптимальные результаты комбинированных исследований, в которых в основном использовалась стратегия непрерывного дозирования. низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы. Прерывистое введение низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы перед химиотерапией для временной «нормализации» сосудистой сети опухоли может сделать ее более эффективной для доставки лекарств и кислорода и, таким образом, усилить чувствительность к химиотерапии.

Исследователи ранее изучали добавление низких доз сунитиниба коротким курсом к предоперационной химиотерапии в неоадъювантных условиях у пациентов с недавно диагностированным раком молочной железы с поддающейся измерению первичной опухолью молочной железы в исследовании фазы Ib/II в Институте рака Национального университета, Сингапур. . Данные исследования показали, что добавление сунитиниба улучшало васкуляризацию опухоли, как и предполагалось, с усилением краткосрочного ответа на лечение. Тем не менее, частота патологического полного ответа после 4 циклов химиотерапии не превосходила стандартную химиотерапию и может быть связана с задержкой дозы из-за усиления миелосупрессии при добавлении сунитиниба. Исследователи предполагают, что этот многообещающий режим может быть дополнительно оптимизирован с использованием поддержки факторов роста. Таким образом, исследователи планируют изучить добавление низких доз короткого курса сунитиниба к плотным дозам доксорубицина/циклофосфамида, вводимым каждые 14 дней, в сочетании с пегфилграстимом.