Dávkově hustý doxorubicin/cyklofosfamid s intermitentními nízkými dávkami sunitinibu u pacientek s rakovinou prsu

Rakovina prsu je hlavní příčinou morbidity a úmrtnosti jak lokálně, tak celosvětově. Přibližně 10–15 % nově diagnostikovaných pacientek s rakovinou prsu má metastatické onemocnění; navíc u významné části pacientů, u kterých se zpočátku projeví nemetastatické onemocnění, dojde k relapsu se vzdálenými metastázami. Tito pacienti nemají vyhlídky na vyléčení a základem léčby zůstává systémová terapie. V posledních několika letech bylo pro léčbu rakoviny prsu schváleno několik cílených látek. Bylo například prokázáno, že přidání bevacizumabu, antiangiogenního činidla, k chemoterapii zlepšuje léčebný výsledek u metastatického HER2 negativního karcinomu prsu a možná při neoadjuvantní léčbě triple negativních karcinomů prsu. V současnosti jsou dostupné dvě třídy antiangiogenních látek: monoklonální protilátky proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), jako je bevacizumab; a inhibitory receptorové tyrosinkinázy s malou molekulou, které cílí na intracelulární tyrosinkinázovou doménu receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF-R), jako je sunitinib a sorafenib.

Inhibitory receptoru tyrosinkinázy s malou molekulou, jako je sunitinib a sorafenib, jsou v současné době hodnoceny v klinických studiích. Přestože sunitinib a sorafenib jsou silné antiangiogenní látky, klinické údaje, které byly dosud hlášeny v kombinaci s chemoterapií, byly méně slibné, než se předpokládalo v preklinických studiích. Jedním z možných důvodů je, že dosud nebylo stanoveno optimální plánování nízkomolekulárních inhibitorů tyrosinkinázy s chemoterapií. Preklinická pozorování naznačují, že antiangiogenní činidla mohou „normalizovat“ vaskulaturu nádoru. Další kontinuální podávání antiangiogenního činidla nakonec vede k destrukci vaskulatury nádoru, vyhladovění nádoru a vede k nekróze nádoru. V kombinaci s chemoterapií může toto kontinuální plánování paradoxně vyústit ve sníženou dodávku chemoterapie do nádoru, což způsobí relativně chemorezistentní stav a může být odpovědné za méně než optimální výsledky kombinovaných studií, které do značné míry využívaly strategii kontinuálního dávkování inhibitor tyrosinkinázy s malou molekulou. Přerušované dávkování inhibitoru tyrosinkinázy s malou molekulou před chemoterapií k přechodné „normalizaci“ vaskulatury nádoru může zvýšit účinnost podávání léků a kyslíku, a tak potencovat citlivost na chemoterapii.

Výzkumníci dříve studovali přidání nízkých dávek sunitinibu k předoperační chemoterapii v neoadjuvantní léčbě u nově diagnostikovaných pacientek s rakovinou prsu s měřitelným primárním nádorem prsu ve studii fáze Ib/II na National University Cancer Institute v Singapuru. . Údaje ze studie ukázaly, že přidání sunitinibu zlepšilo vaskularizaci nádoru, jak se předpokládá, se zvýšenou krátkodobou léčebnou odpovědí. Míra patologické kompletní odpovědi po 4 cyklech chemoterapie však nebyla lepší než standardní chemoterapie a lze ji přičíst zpoždění v dávce v důsledku zvýšené myelosuprese s přidáním sunitinibu. Výzkumníci předpokládají, že tento slibný režim může být dále optimalizován s použitím podpory růstovým faktorem. Výzkumníci proto plánují studovat přidání nízké dávky sunitinibu v krátké kúře k dávkovanému doxorubicinu/cyklofosfamidu podávanému každých 14 dní s podporou pegfilgrastimu.