Dosisdichte doxorubicine/cyclofosfamide met intermitterende lage dosis sunitinib bij borstkankerpatiënten

Borstkanker is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit, zowel lokaal als wereldwijd. Ongeveer 10-15% van de nieuw gediagnosticeerde borstkankerpatiënten presenteert zich met uitgezaaide ziekte; bovendien hervalt een aanzienlijk deel van de patiënten die zich aanvankelijk presenteren met niet-gemetastaseerde ziekte met metastasen op afstand. Deze patiënten hebben geen uitzicht op genezing en systemische therapie blijft de steunpilaar van de behandeling. In de afgelopen jaren zijn verschillende gerichte middelen goedgekeurd voor de behandeling van borstkanker. Het is bijvoorbeeld aangetoond dat de toevoeging van bevacizumab, een anti-angiogeen middel, aan chemotherapie het behandelingsresultaat verbetert bij gemetastaseerde HER2-negatieve borstkanker en mogelijk bij de neoadjuvante behandeling van triple-negatieve borstkankers. Er zijn momenteel twee klassen anti-angiogene middelen beschikbaar: monoklonale antilichamen tegen vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), zoals bevacizumab; en receptortyrosinekinaseremmers met kleine moleculen die zich richten op het intracellulaire tyrosinekinasedomein van de vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGF-R), zoals sunitinib en sorafenib.

Tyrosinekinaseremmers met kleine moleculen, zoals sunitinib en sorafenib, worden momenteel geëvalueerd in klinische onderzoeken. Hoewel sunitinib en sorafenib krachtige anti-angiogene middelen zijn, zijn de klinische gegevens die tot nu toe zijn gerapporteerd in combinatie met chemotherapie, minder veelbelovend dan wat werd voorspeld in preklinische onderzoeken. Een mogelijke reden is dat de optimale planning van kleinmoleculaire tyrosinekinaseremmers met chemotherapie nog niet is vastgesteld. Preklinische waarnemingen hebben gesuggereerd dat anti-angiogene middelen het tumorvasculatuur kunnen 'normaliseren'. Verdere continue toediening van anti-angiogeen middel resulteert uiteindelijk in vernietiging van tumorvasculatuur, uithongering van de tumor en resulterend in tumornecrose. In combinatie met chemotherapie kan deze continue planning paradoxaal genoeg resulteren in verminderde afgifte van chemotherapie aan de tumor, waardoor een relatief chemoresistente toestand ontstaat en kan de niet-optimale resultaten verklaren van combinatieonderzoeken, die grotendeels de strategie van continue dosering van chemotherapie hebben toegepast. de kleine molecule tyrosinekinaseremmer. Intermitterende dosering van een tyrosinekinaseremmer met een klein molecuul voorafgaand aan chemotherapie om het tumorvasculatuur tijdelijk te 'normaliseren', kan het efficiënter maken voor medicijn- en zuurstofafgifte, en dus de gevoeligheid voor chemotherapie versterken.

De onderzoekers bestudeerden eerder de toevoeging van een lage dosis sunitinib met een korte kuur aan preoperatieve chemotherapie in de neoadjuvante setting bij nieuw gediagnosticeerde borstkankerpatiënten met een meetbare primaire borsttumor in een fase Ib/II-studie aan het National University Cancer Institute, Singapore . De onderzoeksgegevens toonden aan dat de toevoeging van sunitinib de vascularisatie van de tumor verbeterde, zoals verondersteld met verbeterde kortetermijnbehandelingsrespons. Het percentage pathologische volledige respons na 4 chemotherapiecycli was echter niet superieur aan standaardchemotherapie en kan worden toegeschreven aan dosisvertragingen als gevolg van verhoogde myelosuppressie met toevoeging van sunitinib. De onderzoekers veronderstellen dat dit veelbelovende regime verder kan worden geoptimaliseerd met behulp van groeifactorondersteuning. De onderzoekers zijn daarom van plan om de toevoeging van een lage dosis sunitinib met een korte kuur te bestuderen aan dosisdichte doxorubicine/cyclofosfamide die om de 14 dagen wordt toegediend, ondersteund door pegfilgrastim.