Dosisdichtes Doxorubicin/Cyclophosphamid mit intermittierendem niedrig dosiertem Sunitinib bei Brustkrebspatientinnen

Brustkrebs ist sowohl lokal als auch global eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität. Etwa 10–15 % der neu diagnostizierten Brustkrebspatientinnen weisen eine metastasierte Erkrankung auf; Darüber hinaus erleidet ein erheblicher Anteil der Patienten, die sich anfänglich mit einer nicht metastasierten Erkrankung vorstellen, einen Rückfall mit Fernmetastasen. Diese Patienten haben keine Aussicht auf Heilung, und die systemische Therapie bleibt die Hauptstütze der Behandlung. In den letzten Jahren wurden mehrere zielgerichtete Wirkstoffe für die Behandlung von Brustkrebs zugelassen. Beispielsweise hat sich gezeigt, dass die Zugabe von Bevacizumab, einem antiangiogenen Wirkstoff, zur Chemotherapie das Behandlungsergebnis bei metastasiertem HER2-negativem Brustkrebs und möglicherweise bei der neoadjuvanten Behandlung von dreifach negativem Brustkrebs verbessert. Derzeit sind zwei Klassen von antiangiogenen Mitteln erhältlich: monoklonale Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), wie Bevacizumab; und niedermolekulare Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren, die auf die intrazelluläre Tyrosinkinase-Domäne des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors (VEGF-R) abzielen, wie Sunitinib und Sorafenib.

Niedermolekulare Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Sunitinib und Sorafenib werden derzeit in klinischen Studien untersucht. Obwohl Sunitinib und Sorafenib wirksame antiangiogene Wirkstoffe sind, waren die bisher berichteten klinischen Daten in Kombination mit einer Chemotherapie weniger vielversprechend als in vorklinischen Studien vorhergesagt. Ein möglicher Grund ist, dass die optimale Zeitplanung von niedermolekularen Tyrosinkinase-Inhibitoren mit einer Chemotherapie noch nicht bestimmt wurde. Vorklinische Beobachtungen haben nahegelegt, dass anti-angiogene Wirkstoffe das Tumorgefäßsystem „normalisieren“ können. Eine weitere kontinuierliche Verabreichung eines antiangiogenen Mittels führt schließlich zur Zerstörung der Tumorvaskulatur, zum Aushungern des Tumors und zur Tumornekrose. In Kombination mit einer Chemotherapie kann diese kontinuierliche Planung paradoxerweise zu einer verringerten Abgabe der Chemotherapie an den Tumor führen, was einen relativ chemoresistenten Zustand verursacht, und kann für die weniger als optimalen Ergebnisse von Kombinationsstudien verantwortlich sein, die weitgehend die Strategie der kontinuierlichen Dosierung von verwendet haben der niedermolekulare Tyrosinkinase-Inhibitor. Die intermittierende Verabreichung eines niedermolekularen Tyrosinkinase-Inhibitors vor der Chemotherapie zur vorübergehenden „Normalisierung“ der Tumorgefäße kann diese effizienter für die Arzneimittel- und Sauerstoffzufuhr machen und somit die Empfindlichkeit gegenüber einer Chemotherapie potenzieren.

Die Forscher untersuchten zuvor in einer Phase-Ib/II-Studie am National University Cancer Institute, Singapur, die Zugabe von niedrig dosiertem Kurzzeit-Sunitinib zur präoperativen Chemotherapie im neoadjuvanten Setting bei neu diagnostizierten Brustkrebspatientinnen mit messbarem primärem Brusttumor . Die Studiendaten zeigten, dass die Zugabe von Sunitinib die Tumorvaskularisierung wie hypothetisch verbesserte, mit einem verbesserten kurzzeitigen Ansprechen auf die Behandlung. Die pathologische vollständige Ansprechrate nach 4 Zyklen Chemotherapie war jedoch der Standard-Chemotherapie nicht überlegen und kann auf Dosisverzögerungen aufgrund einer erhöhten Myelosuppression durch die Zugabe von Sunitinib zurückgeführt werden. Die Forscher gehen davon aus, dass dieses vielversprechende Regime durch die Verwendung von Wachstumsfaktoren weiter optimiert werden kann. Die Prüfärzte planen daher, die Zugabe von niedrig dosiertem Kurzzeit-Sunitinib zu hoch dosiertem Doxorubicin/Cyclophosphamid, das alle 14 Tage verabreicht wird, unterstützt von Pegfilgrastim, zu untersuchen.