Doxorubicina/ciclofosfamide ad alto dosaggio con sunitinib intermittente a basso dosaggio in pazienti con carcinoma mammario

Il cancro al seno è una delle principali cause di morbilità e mortalità sia a livello locale che globale. Circa il 10-15% dei pazienti con carcinoma mammario di nuova diagnosi presenta malattia metastatica; inoltre, una percentuale significativa di pazienti che inizialmente presentano una malattia non metastatica recidiva con metastasi a distanza. Questi pazienti non hanno prospettive di cura e la terapia sistemica rimane il cardine del trattamento. Negli ultimi anni sono stati approvati diversi agenti mirati per il trattamento del cancro al seno. Ad esempio, l'aggiunta di bevacizumab, un agente anti-angiogenico, alla chemioterapia ha dimostrato di migliorare l'esito del trattamento nel carcinoma mammario metastatico HER2 negativo e possibilmente nel trattamento neoadiuvante dei tumori al seno triplo negativo. Attualmente sono disponibili due classi di agenti anti-angiogenici: anticorpi monoclonali contro il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), come il bevacizumab; e inibitori della tirosin-chinasi del recettore a piccola molecola che prendono di mira il dominio della tirosin-chinasi intracellulare del recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF-R), come sunitinib e sorafenib.

Gli inibitori della tirosin-chinasi del recettore delle piccole molecole come sunitinib e sorafenib sono attualmente in fase di valutazione negli studi clinici. Sebbene sunitinib e sorafenib siano potenti agenti anti-angiogenici, i dati clinici finora riportati in combinazione con la chemioterapia sono stati meno promettenti di quanto previsto negli studi preclinici. Una possibile ragione è che la programmazione ottimale degli inibitori della tirosin-chinasi a piccole molecole con la chemioterapia non è stata ancora determinata. Osservazioni precliniche hanno suggerito che gli agenti anti-angiogenici possono "normalizzare" la vascolarizzazione del tumore. Un'ulteriore somministrazione continua di agente anti-angiogenico porta infine alla distruzione della vascolarizzazione tumorale, affamando il tumore e determinando necrosi tumorale. Se combinata con la chemioterapia, questa programmazione continua può paradossalmente determinare una riduzione della somministrazione della chemioterapia al tumore, causando uno stato relativamente resistente alla chemioterapia e può spiegare i risultati non ottimali degli studi di combinazione, che hanno ampiamente utilizzato la strategia del dosaggio continuo di la piccola molecola inibitore della tirosina chinasi. Il dosaggio intermittente di una piccola molecola di inibitore della tirosina chinasi prima della chemioterapia per "normalizzare" transitoriamente la vascolarizzazione del tumore, può renderlo più efficiente per la somministrazione di farmaci e ossigeno, e quindi potenziare la sensibilità alla chemioterapia.

I ricercatori hanno precedentemente studiato l'aggiunta di sunitinib a basso dosaggio e di breve durata alla chemioterapia preoperatoria in ambito neoadiuvante in pazienti con carcinoma mammario di nuova diagnosi con tumore mammario primario misurabile in uno studio di fase Ib/II presso il National University Cancer Institute, Singapore . I dati dello studio hanno mostrato che l'aggiunta di sunitinib ha migliorato la vascolarizzazione del tumore come ipotizzato con una maggiore risposta al trattamento a breve termine. Tuttavia, il tasso di risposta patologica completa dopo 4 cicli di chemioterapia non era superiore alla chemioterapia standard e può essere attribuito a ritardi della dose dovuti all'aumento della mielosoppressione con l'aggiunta di sunitinib. I ricercatori ipotizzano che questo regime promettente possa essere ulteriormente ottimizzato con l'uso del supporto del fattore di crescita. I ricercatori hanno quindi in programma di studiare l'aggiunta di sunitinib a basso dosaggio e di breve durata alla doxorubicina/ciclofosfamide dose-densa somministrata ogni 14 giorni, supportata da pegfilgrastim.