Test af kombination af to orale lægemidler (Cediranib og Olaparib) sammenlignet med et enkelt lægemiddel (Olaparib) til mænd med avanceret prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet progressivt, metastatisk kastrationsresistent prostataadenokarcinom ved at opfylde ALLE følgende:

  • Patologi af prostatakirtel eller metastatisk sygdom skal bekræfte diagnosen prostata adenokarcinom; blandet histologi med andre varianter inklusive men ikke begrænset til småcellet eller neuroendokrin differentiering skal diskuteres med undersøgelsens hovedforsker (PI)
  • Metastaser skal dokumenteres med røntgen
  • Kastrationsresistens skal dokumenteres ved kirurgisk eller medicinsk kastration med serumtestosteron < 50 ng/dL (< 2,0 nM); hvis patienten er i behandling med luteiniserende hormon-frigørende hormon (LHRH) agonister (patient, der ikke har gennemgået orkiektomi), skal denne behandling være påbegyndt mindst 4 uger før cyklus 1, dag 1 og skal fortsættes gennem hele undersøgelsen

  • Progression skal dokumenteres og dokumenteres ved hjælp af en af ​​følgende parametre

    • To på hinanden følgende stigende PSA-værdier, over baseline, med minimum 1-uges intervaller; den minimale værdi for at deltage i undersøgelsen er 1,0 ng/ml eller større; referenceværdien (#1) er den sidste PSA målt før stigninger dokumenteres, med efterfølgende værdier opnået med mindst 1 uges mellemrum; hvis PSA på tidspunkt 3 (værdi #3A) er større end ved punkt 2, så er berettigelsen opfyldt; hvis PSA ikke er større end punkt 2 (værdi #3B), men værdi #4 er, er patienten kvalificeret, forudsat at andre kriterier er opfyldt, hvis værdierne 3A eller #4 er 1 ng/ml eller højere (Prostate Cancer Working Group 3)
    • Fremkomst af en eller flere nye læsioner på knoglescanning
    • Progressiv sygdom af RECIST 1.1
• Skal have en tumorlæsion, der er sikkert tilgængelig for biopsi efter investigatorens skøn; mens en bløddelsmetastase foretrækkes til en biopsi, tillades en knoglemetastase til biopsi, så længe nok kerner kan opnås; en biopsilæsion kan ikke bruges til mållæsion til responsvurdering
• Skal være i overensstemmelse med de obligatoriske forskningstumorbiopsier (forbehandling og efterbehandling); tumorbiopsier er obligatoriske ved forbehandling og ved efterbehandling; der er en valgfri biopsi ved post-progression
• Skal have modtaget mindst to en tidligere behandlingslinje for mCRPC; en taxan kemoterapi administreret til metastatisk kastrationsfølsom sygdom tæller ikke, medmindre patienten udvikler sygdomsprogression inden for 12 måneder fra den sidste dosis kemoterapi
• Skal have en forventet levetid større end eller lig med 16 uger
• Hvis patienten i øjeblikket er på prednison eller andre kortikosteroider til palliation, skal dosis være mindre end eller lig med 10 mg om dagen eller dens tilsvarende dosis, og den skal være startet mindst 4 uger før cyklus 1 dag 1
• Patienter skal have målbar sygdom ved RECIST v1.1 eller evaluerbar sygdom med knoglemetastaser påvist ved Tc99 knoglescanning; Patienter med kun knoglemetastaser er tilladt (BEMÆRK: noder >= 1,5 cm (ikke >= 2 cm) i den korte akse anses for at kunne måles i henhold til Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3])
• Toksiciteter ved tidligere behandling (undtagen alopeci) bør opløses til =< grad 1 i henhold til National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0; patienter med langvarig stabil grad 2 neuropati eller andre (f.eks. binyrebarkinsufficiens eller hypothyroidisme på stabile doser substitutionsterapi) kan tillades efter drøftelse med undersøgelsens hovedinvestigator (PI)
• Alder >= 18 år. Der er på nuværende tidspunkt ingen tilgængelige doserings- eller bivirkningsdata vedrørende brugen af ​​cediranib eller olaparib til patienter under 18 år, hvilket udelukker dem fra indskrivning
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Hvidt blodtal (WBC) > 3 x 10^9/L (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Hæmoglobin >= 10 g/dL uden transfusion af røde blodlegemer i de seneste 28 dage (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Kreatininclearance >= 51 ml/min, beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault formel (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Urinprotein: kreatininforhold (UPC) på =< 1 (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x den institutionelle øvre normalgrænse (ULN) (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]) og alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamin pyrodrueve transaminase [SGPT]) < 3 gange institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være < 5 x ULN ( inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Koagulationsparametre (internationalt normaliseret ratio [INR] og aktiveret partiel tromboplastintid [aPTT]) inden for institutionelle grænser på 1,25 x ULN, undtagen hvor en lupus antikoagulant er blevet bekræftet, eller undtagen patienter på antikoagulering (inden for 28 dage før administration af undersøgelsen behandling)
• Patienter skal være i stand til at sluge oral medicin og ikke have mave-tarmsygdomme, der vil udelukke absorption af cediranib eller olaparib
• Tilstrækkeligt kontrolleret skjoldbruskkirtelfunktion uden symptomer på skjoldbruskkirteldysfunktion; patienter kan være på thyreoideahormonerstatningsmedicin; asymptomatiske patienter med forhøjet thyreoidea-stimulerende hormon (TSH) med normal T4/T3 får lov til at tilmelde sig og anbefales at følge rutinemæssig thyreoideafunktionstest, især hvis de er randomiseret til cediranib/olaparib-armen
• Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) < 140 mmHg (systolisk) og < 90 mmHg (diastolisk) taget i klinikken af ​​en læge inden for 2 uger før start af undersøgelsen; patienter med hypertension kan behandles med op til maksimalt 3 antihypertensive lægemidler; patienter, der er på 3 antihypertensive medicin, anbefales stærkt at blive fulgt af en kardiolog eller blodtryksspecialist til behandling af BP, mens de er på protokol
• Patienter skal være villige og i stand til at kontrollere og registrere daglige blodtryksmålinger, når de randomiseres til cediranib-holdig arm

• Patienter skal have dokumenteret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved ekkokardiogram større end institutionens nedre normalgrænse (eller 55 % hvis tærskel for normal ikke andet er specificeret af institutionelle retningslinjer) opnået inden for 3 måneder før registrering, hvis de har en af ​​følgende risikoer faktorer for hjertetoksicitet:

  • En New York Heart Association (NYHA) klassificering af II kontrolleret med behandling
  • Forudgående central thorax strålebehandling (RT), herunder RT til hjertet
  • Anamnese med myokardieinfarkt inden for 12 måneder før registrering
  • Forudgående behandling med antracykliner
  • Forudgående behandling med trastuzumab
  • Tidligere anamnese med anden signifikant nedsat hjertefunktion

• Mandlige deltagere og deres kvindelige partnere, som er seksuelt aktive og i den fødedygtige alder, skal acceptere brugen af ​​to yderst effektive former for prævention i kombination (se nedenfor for acceptable metoder) og ikke at donere sæd i hele undersøgelsesperioden behandling og i 3 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidler for at forhindre graviditet hos en partner; acceptable præventionsmetoder til brug i denne undersøgelse omfatter:

  • Kondom med sæddræbende middel og en af ​​følgende:

    • Oral prævention eller hormonbehandling (f. hormonimplantater)
    • Placering af en intrauterin enhed

  • Acceptable ikke-hormonelle præventionsmetoder omfatter:

    • Total seksuel afholdenhed; afholdenhed skal være for hele undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden
    • Vasektomiseret seksuel partner plus mandligt kondom; med deltagersikkerhed om, at partner modtog post-vasektomi bekræftelse af azoospermi
    • Tubal okklusion plus mandligt kondom med spermicid
    • Intrauterin enhed (IUD) plus mandligt kondom+spermicid; forudsat at spolerne er kobberbåndede

  • Acceptable hormonelle metoder:

    • Etonogestrel implantater (f.eks. Implanon, Norplan) + mandligt kondom med sæddræbende middel
    • Normal og lav dosis kombinerede orale piller + mandligt kondom med spermicid
    • Norelgestromin/ethinylestradiol (EE) transdermalt system + mandligt kondom med sæddræbende middel
    • Intravaginal enhed + mandligt kondom med sæddræbende middel (f.eks. EE og etonogestrel)
    • Cerazette (desogestrel) + hankondom med sæddræbende middel; cerazette er i øjeblikket den eneste yderst effektive progesteronbaserede pille
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi, hormonbehandling (undtagen LHRH-agonist eller -antagonist), immunterapi, radioisotopbehandling eller RT inden for 21 dage før starten af ​​undersøgelsesmidlerne
• Påbegyndelse af bisphosphonat- eller RANKL-antistofterapi eller justering af dosis/kur inden for 30 dage før cyklus 1 dag 1 er forbudt; patienter på et stabilt bisfosfonatregime er kvalificerede og kan fortsætte
• Patienter, der har modtaget andre forsøgsmidler inden for de sidste 28 dage før cyklus 1 dag 1
• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser, rygmarvskompression eller tegn på symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom som noteret på computertomografi (CT) eller magnetisk resonans imaging (MRI) scanninger er udelukket fra dette kliniske forsøg; mens screening af hjerne-MRI ikke er påkrævet, bør det udføres, hvis det er klinisk indiceret, efter den behandlende investigators skøn; hvis patienten viser sig at have hjernemetastaser, skal behandling af hjernemetastaser gå forud for deltagelse i denne undersøgelse

• For patienter med kendte og behandlede hjernemetastaser er tilladt i denne undersøgelse, hvis de opfylder ALLE følgende kriterier:

  • Læsionerne er forblevet radiologisk stabile i mindst seks uger efter afslutning af hjernebestråling eller stereotaktisk hjerneradiokirurgi og skal forblive stabile på tidspunktet for undersøgelsens start
  • Der er ingen masseeffekt til stede radiologisk og intet behov for steroider til symptomkontrol i mere end 4 uger
• Patienter, der tidligere har modtaget en hæmmer af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) signaleringshæmmer eller en polyadenosin diphosphat-ribose polymerase (PARP) hæmmer administreret
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cediranib eller olaparib
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir), moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil), stærke CYP3A-inducere (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil); en minimum udvaskningsperiode på 2 uger før cyklus 1 dag 1 er påkrævet for stærke inhibitorer og mindst en uge for moderate inhibitorer; en minimum udvaskningsperiode på 4 uger før cyklus 1 dag 1 er påkrævet for CYP3A-inducere; en minimum udvaskningsperiode på 5 uger før cyklus 1 dag 1 er påkrævet for enzalutamid eller phenobarbital; dihydropyridin calciumkanalblokkere er tilladt til behandling af hypertension
• Nuværende brug af naturlige urteprodukter eller andre "folkemidler"; hvis de bruger tidligere, skal patienter stoppe med at bruge naturlige urteprodukter, mens de deltager i denne undersøgelse; multivitamin, calcium (Ca)/vitamin D (Vit D) og andre vitaminkomplekstilskud er tilladt
• Patienter med samtidige eller tidligere invasive maligniteter inden for de seneste 5 år; forsøgspersoner med basalcelle- eller pladecellecarcinom i begrænset stadie, brystcarcinom in situ eller ikke-muskelinvasiv blærekræft, er berettigede, så længe de modtog helbredende hensigtsbehandling
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrollerede anfald igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Hvile-EKG med korrigeret QT (QTc) > 470 msek på to eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode, noteret inden for 14 dage efter behandling, eller familiehistorie med langt QT-syndrom
• Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter randomiseringen
• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder efter randomiseringen
• NYHA klassificering af III eller IV
• Aktuel hjertearytmisk tilstand, der kræver samtidig brug af antiarytmisk lægemiddel; hastighedsstyret atrieflimren er tilladt
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 3 år efter randomiseringen
• Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom eller kendt abdominal aortaaneurisme (> 5 cm i diameter) eller aortadissektion i anamnesen; patienter med kendt anamnese med abdominal aortaaneurisme (AAA) med >= 4 cm i diameter, vil en gentagen ultralyd (US) inden for de sidste 6 måneder før randomisering være påkrævet for at dokumentere, at den er =< 5 cm, og patienten skal asymptomatisk fra aneurismen, og blodtrykket skal være godt kontrolleret som krævet i denne protokol
• En større kirurgisk procedure, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 3 måneder før cyklus 1 dag 1 (perkutane/endobronchiale/endoskopiske biopsier er tilladt)
• Anamnese med tarmobstruktion inden for 1 måned før start af undersøgelsesmedicin
• Anamnese med hæmoptyse inden for den sidste 1 måned før randomisering
• Tilstedeværelse af kavitation af central lungelæsion eller radiografisk tegn på pneumonitis eller anden omfattende bilateral lungesygdom såsom interstitiel lungesygdom
• Enhver anamnese med gastrointestinal (GI) perforation, anamnese med intraabdominal absces inden for 3 måneder før påbegyndelse af behandling eller anamnese med abdominal fistel, medmindre fistelhistorien opfylder alle følgende: (a) fistlen blev kirurgisk repareret, (b) der ikke har været tegn på fistel i mindst 6 måneder før påbegyndelse af behandling, (c) patienten anses for at have lav risiko for tilbagevendende fistel, og (d) sagen skal diskuteres med undersøgelsens PI
• Aktuel afhængighed af intravenøs (IV) hydrering eller total parenteral ernæring (TPN)
• Kendt koagulopati eller blødende diatese; personer på terapeutisk antikoagulering eller anti-blodplademiddel er kun tilladt efter drøftelse med undersøgelsens PI
• Patienter med anamnese med intraabdominal blødning eller retroperitoneal blødning inden for de sidste 3 år er udelukket
• Patienter med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myelogen leukæmi (AML), eller træk, der tyder på MDS/AML
• Patienter med kendt aktiv human immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C infektion; det er på grund af det potentielle krav om antivirale terapier, der er forbudt i undersøgelsen; patienter med en historie med hepatitis B eller hepatitis C, som anses for helbredte og ikke længere behøver behandling, kan få lov til at tilmelde sig efter samråd med den respektive specialist og undersøgelsens PI
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)
• Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før indtræden i undersøgelsen
• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet)
• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse