Тестирование комбинации двух пероральных препаратов (кедираниб и олапариб) по сравнению с одним препаратом (олапариб) у мужчин с распространенным раком предстательной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную прогрессирующую, метастатическую резистентную к кастрации аденокарциному предстательной железы при соблюдении ВСЕХ следующих условий:

  • Патология предстательной железы или метастазы должны подтвердить диагноз аденокарциномы простаты; смешанная гистология с другими вариантами, включая, помимо прочего, мелкоклеточную или нейроэндокринную дифференцировку, должна быть обсуждена с главным исследователем исследования (PI).
  • Наличие метастазов должно быть подтверждено рентгенографическими данными.
  • Резистентность к кастрации должна быть подтверждена хирургической или медикаментозной кастрацией с уровнем тестостерона в сыворотке < 50 нг/дл (< 2,0 нМ); если пациент получает лечение агонистами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) (пациент, который не подвергался орхиэктомии), эта терапия должна быть начата не менее чем за 4 недели до цикла 1, день 1, и должна продолжаться на протяжении всего исследования.

  • Прогресс должен быть подтвержден и задокументирован любым из следующих параметров

    • Два последовательно возрастающих значения ПСА выше исходного уровня с интервалом не менее 1 недели; минимальное значение для включения в исследование составляет 1,0 нг/мл или выше; референтное значение (№1) — это последний показатель ПСА, измеренный перед документальным подтверждением повышения, с последующими значениями, полученными с интервалом минимум в 1 неделю; если PSA в момент времени 3 (значение № 3A) больше, чем в момент 2, то соответствие критериям удовлетворено; если ПСА не выше точки 2 (значение № 3B), но значение № 4 выше, пациент соответствует критериям, при условии соблюдения других критериев, если значения 3A или № 4 составляют 1 нг/мл или выше (Рабочая группа по раку простаты). 3)
    • Появление одного или нескольких новых поражений при сканировании костей
    • Прогрессирующее заболевание по RECIST 1.1
• Опухоль должна быть безопасно доступна для биопсии по усмотрению исследователя; в то время как метастазы в мягких тканях предпочтительнее для биопсии, метастазы в кости разрешены для биопсии, если можно получить достаточное количество образцов; биопсийное поражение нельзя использовать в качестве целевого поражения для оценки ответа
• Должен быть согласен на обязательное исследование биопсии опухоли (до лечения и во время лечения); биопсия опухоли обязательна до лечения и во время лечения; есть необязательная биопсия в постпрогрессии
• Должен пройти как минимум две предшествующие линии терапии мКРРПЖ; химиотерапия таксанами, назначаемая при метастатическом заболевании, чувствительном к кастрации, не будет учитываться, если у пациента не разовьется прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев после последней дозы химиотерапии.
• Ожидаемая продолжительность жизни должна быть больше или равна 16 неделям.
• Если пациент в настоящее время принимает преднизолон или другие кортикостероиды для паллиативной терапии, доза должна быть меньше или равна 10 мг в день или эквивалентной дозе и должна быть начата не менее чем за 4 недели до цикла 1, день 1.
• У пациентов должно быть заболевание, поддающееся измерению по RECIST v1.1, или поддающееся оценке заболевание с метастазами в кости, подтвержденное сканированием костей Tc99; допускаются пациенты только с костными метастазами (ПРИМЕЧАНИЕ: узлы >= 1,5 см (не >= 2 см) по короткой оси считаются измеримыми согласно Рабочей группе по раку простаты 3 [PCWG3])
• Токсичность предыдущей терапии (за исключением алопеции) должна быть разрешена до =< степени 1 в соответствии с Общими критериями терминологии Национального института рака для нежелательных явлений (NCI-CTCAE) v5.0; пациенты с длительно существующей стабильной невропатией 2 степени или другими заболеваниями (например, надпочечниковой недостаточностью или гипотиреозом при стабильных дозах заместительной терапии) могут быть допущены после обсуждения с главным исследователем исследования (PI).
• Возраст >= 18 лет. В настоящее время нет доступных данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении цедираниба или олапариба у пациентов младше 18 лет, что исключает их из включения в исследование.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (Karnofsky >= 70%)
• Количество лейкоцитов (WBC) > 3 x 10^9/л (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Гемоглобин >= 10 г/дл без переливания эритроцитарной массы в течение последних 28 дней (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Клиренс креатинина >= 51 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Белок мочи: коэффициент креатинина (СКК) = < 1 (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (в течение 28 дней до назначения исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) < 3 раза выше ВГН учреждения, если нет метастазов в печень, и в этом случае они должны быть < 5 x ВГН ( в течение 28 дней до назначения исследуемого препарата)
• Параметры коагуляции (международное нормализованное отношение [МНО] и активированное частичное тромбопластиновое время [аЧТВ]) в пределах 1,25 х ВГН, за исключением случаев, когда подтвержден прием волчаночного антикоагулянта, или за исключением пациентов, получающих антикоагулянты (в течение 28 дней до начала исследования). лечение)
• Пациенты должны быть в состоянии глотать пероральные препараты и не иметь желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию седираниба или олапариба.
• Адекватно контролируемая функция щитовидной железы без симптомов дисфункции щитовидной железы; пациенты могут принимать заместительную терапию гормонами щитовидной железы; Бессимптомные пациенты с повышенным уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) и нормальным уровнем Т4/Т3 могут быть включены в исследование, и им рекомендуется пройти рутинный тест функции щитовидной железы, особенно если они рандомизированы в группу седираниба/олапариба.
• Адекватно контролируемое артериальное давление (АД) < 140 мм рт. ст. (систолическое) и < 90 мм рт. ст. (диастолическое), измеренное в условиях клиники медицинским работником в течение 2 недель до начала исследования; пациентам с артериальной гипертензией можно назначить не более 3 антигипертензивных препаратов; пациентам, которые принимают 3 антигипертензивных препарата, настоятельно рекомендуется наблюдаться у кардиолога или специалиста по кровяному давлению для контроля АД во время протокола
• Пациенты должны быть готовы и способны проверять и записывать ежедневные показатели артериального давления при рандомизации в группу, содержащую седираниб.

• Пациенты должны иметь задокументированную фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) с помощью эхокардиограммы выше нижнего предела нормы учреждения (или 55%, если порог нормы не указан иным образом в руководящих принципах учреждения), полученный в течение 3 месяцев до регистрации, если они имеют любой из следующих рисков Факторы кардиальной токсичности:

  • Классификация ИИ Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) под контролем лечения
  • Предшествующая центральная торакальная лучевая терапия (ЛТ), включая ЛТ сердца
  • История инфаркта миокарда в течение 12 месяцев до постановки на учет
  • Предварительное лечение антрациклинами
  • Предшествующее лечение трастузумабом
  • Предшествующая история других значительных нарушений сердечной функции

• Участники-мужчины и их партнерши, сексуально активные и способные к деторождению, должны дать согласие на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в комбинации (допустимые методы см. ниже) и не сдавать сперму в течение всего периода обучения. лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов) для предотвращения беременности у партнерши; приемлемые методы контрацепции, которые будут использоваться в этом исследовании, включают:

  • Презерватив со спермицидом и одним из следующих средств:

    • Оральные контрацептивы или гормональная терапия (например, гормональные имплантаты)
    • Установка внутриматочной спирали

  • К приемлемым негормональным методам контрацепции относятся:

    • Полное половое воздержание; воздержание должно быть в течение всей продолжительности исследования и периода вымывания препарата
    • Вазэктомированный половой партнер плюс мужской презерватив; с уверенностью участника, что партнер получил подтверждение азооспермии после вазэктомии
    • Непроходимость маточных труб плюс мужской презерватив со спермицидом
    • Внутриматочная спираль (ВМС) плюс мужской презерватив+спермицид; при условии, что катушки имеют медную окантовку

  • Допустимые гормональные методы:

    • Имплантаты этоногестрела (например, Импланон, Норплан) + мужской презерватив со спермицидом
    • Комбинированные таблетки для приема внутрь с нормальной и низкой дозой + мужской презерватив со спермицидом
    • Трансдермальная система норэлгестромин/этинилэстрадиол (ЭЭ) + мужской презерватив со спермицидом
    • Интравагинальное устройство + мужской презерватив со спермицидом (например, ЭЭ и этоногестрел)
    • Cerazette (дезогестрел) + мужской презерватив со спермицидом; Cerazette в настоящее время является единственной высокоэффективной таблеткой на основе прогестерона.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые проходили химиотерапию, гормональную терапию (кроме агонистов или антагонистов ЛГРГ), иммунотерапию, радиоизотопную терапию или лучевую терапию в течение 21 дня до начала приема исследуемых препаратов.
• Запрещается начинать терапию бисфосфонатами или антителами RANKL или корректировать дозу/режим в течение 30 дней до 1-го дня цикла; пациенты, получающие стабильный режим бисфосфонатов, соответствуют критериям и могут продолжать
• Пациенты, получавшие какие-либо другие исследуемые препараты в течение последних 28 дней до цикла 1 день 1
• Пациенты с нелечеными метастазами в головной мозг, компрессией спинного мозга или признаками симптоматических метастазов в головной мозг или лептоменингеального заболевания, отмеченными при компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), исключаются из этого клинического исследования; в то время как скрининговая МРТ головного мозга не требуется, ее следует проводить по клиническим показаниям по усмотрению лечащего исследователя; если у пациента обнаруживаются метастазы в головной мозг, лечение метастазов в головной мозг должно предшествовать участию в этом исследовании.

• Для пациентов с известными и пролеченными метастазами в головной мозг допускается участие в этом исследовании, если они соответствуют ВСЕМ следующим критериям:

  • Поражения оставались радиологически стабильными в течение не менее шести недель после завершения облучения головного мозга или стереотаксической радиохирургии головного мозга и должны оставаться стабильными на момент включения в исследование.
  • Рентгенологически нет масс-эффекта и нет необходимости в стероидах для контроля симптомов в течение более 4 недель.
• Пациенты, которые ранее получали ингибитор сигнального ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) или ингибитор полиаденозиндифосфат-рибозополимеразы (PARP).
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными цедиранибу или олапарибу по химическому или биологическому составу.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир), умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил), сильные индукторы CYP3A (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил); минимальный период вымывания 2 недели перед циклом 1 день 1 требуется для сильных ингибиторов и не менее одной недели для умеренных ингибиторов; для индукторов CYP3A требуется минимальный период вымывания 4 недели до первого дня цикла 1; минимальный период вымывания 5 недель перед циклом 1 день 1 требуется для энзалутамида или фенобарбитала; дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов разрешены для лечения артериальной гипертензии
• Текущее использование натуральных растительных продуктов или других «народных средств»; если они использовались ранее, пациенты должны прекратить использование натуральных растительных продуктов во время участия в этом исследовании; поливитамины, кальций (Ca)/витамин D (Vit D) и другие витаминные комплексы разрешены
• Пациенты с сопутствующими или предыдущими инвазивными злокачественными новообразованиями в течение последних 5 лет; субъекты с ограниченной стадией базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, карциномы in situ молочной железы или немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря имеют право на участие, если они получали лечебную терапию
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающиеся неконтролируемые судороги или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• ЭКГ в покое с корригированным интервалом QT (QTc)> 470 мс в двух или более временных точках в течение 24 часов, отмеченным в течение 14 дней после лечения, или семейным анамнезом синдрома удлиненного интервала QT
• История инфаркта миокарда в течение 6 месяцев после рандомизации
• История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев после рандомизации
• Классификация NYHA III или IV
• Текущее сердечное аритмическое состояние, требующее одновременного применения антиаритмических препаратов; мерцательная аритмия с контролем частоты позволяет
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе в течение 3 лет после рандомизации
• Клинически значимое заболевание периферических сосудов или известная аневризма брюшной аорты (> 5 см в диаметре) или расслоение аорты в анамнезе; пациентам с известным анамнезом аневризмы брюшной аорты (ААА) диаметром >= 4 см, повторное УЗИ (УЗИ) в течение последних 6 месяцев до рандомизации потребуется для подтверждения того, что она =< 5 см, и пациент должен быть бессимптомный от аневризмы, и артериальное давление должно хорошо контролироваться в соответствии с требованиями этого протокола
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 3 месяцев до 1-го дня цикла (разрешена чрескожная/эндобронхиальная/эндоскопическая биопсия)
• Непроходимость кишечника в анамнезе в течение 1 месяца до начала приема исследуемых препаратов
• Кровохарканье в анамнезе в течение последнего 1 месяца до рандомизации
• Наличие кавитации в центральном легочном поражении или рентгенологические признаки пневмонита или другого обширного двустороннего заболевания легких, такого как интерстициальное заболевание легких.
• Любая перфорация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в анамнезе, интраабдоминальный абсцесс в течение 3 месяцев до начала лечения или абдоминальный свищ в анамнезе, за исключением случаев, когда в анамнезе свища имеется все следующее: (а) свищ был хирургически устранен, (б) имеется не было признаков свища в течение по крайней мере 6 месяцев до начала лечения, (c) считается, что у пациента низкий риск рецидива свища, и (d) случай должен быть обсужден с исследователем PI
• Текущая зависимость от внутривенной (IV) гидратации или полного парентерального питания (TPN)
• известная коагулопатия или геморрагический диатез; лица, принимающие терапевтические антикоагулянты или антиагреганты, допускаются только после обсуждения с исследователем ИП
• Исключаются пациенты с внутрибрюшным кровотечением или забрюшинным кровотечением в анамнезе в течение последних 3 лет.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом (МДС) или острым миелогенным лейкозом (ОМЛ) или признаками, указывающими на МДС/ОМЛ
• Пациенты с известным активным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В или гепатитом С; это связано с потенциальной потребностью в противовирусной терапии, которая запрещена в исследовании; пациенты с гепатитом В или гепатитом С в анамнезе, которые считаются вылеченными и больше не нуждаются в лечении, могут быть допущены к включению после консультации с соответствующим специалистом и ИП исследования.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)
• Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование
• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре)
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании