Testing av to orale legemidler (Cediranib og Olaparib) sammenlignet med et enkelt legemiddel (Olaparib) for menn med avansert prostatakreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet progressivt, metastatisk kastrasjonsresistent prostataadenokarsinom ved å møte ALT følgende:

  • Patologi av prostatakjertel eller metastatisk sykdom må bekrefte diagnosen prostataadenokarsinom; blandet histologi med andre varianter inkludert, men ikke begrenset til småcellet eller nevroendokrin differensiering, må diskuteres med studiens hovedforsker (PI)
  • Metastase må dokumenteres med røntgenbevis
  • Kastrasjonsresistens må dokumenteres ved kirurgisk eller medisinsk kastrering med serumtestosteron < 50 ng/dL (< 2,0 nM); hvis pasienten behandles med luteiniserende hormon-frigjørende hormon (LHRH) agonister (pasient som ikke har gjennomgått orkiektomi), må denne behandlingen ha blitt startet minst 4 uker før syklus 1, dag 1 og må fortsette gjennom hele studien

  • Progresjon må dokumenteres og dokumenteres med en av følgende parametere

    • To påfølgende stigende PSA-verdier, over baseline, med minimum 1 ukes intervaller; minimumsverdien for å delta i studien er 1,0 ng/ml eller høyere; referanseverdien (#1) er den siste PSA målt før økninger dokumenteres, med påfølgende verdier oppnådd med minimum 1 ukes mellomrom; hvis PSA på tidspunkt 3 (verdi #3A) er større enn ved punkt 2, er kvalifikasjonen oppfylt; hvis PSA ikke er større enn punkt 2 (verdi #3B), men verdi #4 er, er pasienten kvalifisert forutsatt at andre kriterier er oppfylt, hvis verdiene 3A eller #4 er 1 ng/ml eller høyere (Prostate Cancer Working Group 3)
    • Utseende av en eller flere nye lesjoner på beinskanning
    • Progressiv sykdom av RECIST 1.1
• Må ha en svulstlesjon trygt tilgjengelig for biopsi etter etterforskerens skjønn; mens en bløtvevsmetastase foretrekkes for en biopsi, er en benmetastase tillatt for biopsi så lenge nok kjerner kan oppnås; en biopsi lesjon kan ikke brukes for mållesjon for responsvurdering
• Må være i samsvar med de obligatoriske forskningstumorbiopsiene (forbehandling og etterbehandling); tumorbiopsier er obligatoriske ved forbehandling og under behandling; det er en valgfri biopsi ved postprogresjon
• Må ha mottatt minst to en tidligere behandlingslinje for mCRPC; en taxan kjemoterapi administrert for metastatisk kastrasjonssensitiv sykdom vil ikke telle, med mindre pasienten utvikler sykdomsprogresjon innen 12 måneder fra siste dose kjemoterapi
• Må ha en forventet levealder større enn eller lik 16 uker
• Hvis pasienten bruker prednison eller andre kortikosteroider for palliasjon, må dosen være mindre enn eller lik 10 mg daglig eller tilsvarende dose, og den må ha blitt startet minst 4 uker før syklus 1 dag 1
• Pasienter må ha målbar sykdom ved RECIST v1.1, eller evaluerbar sykdom med benmetastaser påvist ved Tc99 beinskanning; Pasienter med bare benmetastaser er tillatt (MERK: noder >= 1,5 cm (ikke >= 2 cm) i den korte aksen anses som målbare, i henhold til The Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3])
• Toksisiteter ved tidligere behandling (unntatt alopecia) bør løses til =< grad 1 i henhold til National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0; Pasienter med langvarig stabil grad 2 nevropati eller andre (f.eks. binyrebarksvikt eller hypotyreose på stabile doser erstatningsterapi) kan tillates etter diskusjon med studiens hovedforsker (PI)
• Alder >= 18 år. Det er for tiden ingen tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av cediranib eller olaparib hos pasienter < 18 år, og ekskluderer dem derfor fra registrering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Hvit blodtelling (WBC) > 3 x 10^9/L (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Blodplater >= 100 000/mcL (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Hemoglobin >= 10 g/dL uten overføring av røde blodlegemer de siste 28 dagene (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Kreatininclearance >= 51 ml/min, beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Urinprotein: kreatininforhold (UPC) på =< 1 (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN) (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) < 3 ganger institusjonell ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være < 5 x ULN ( innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Koagulasjonsparametere (internasjonalt normalisert forhold [INR] og aktivert partiell tromboplastintid [aPTT]) innenfor 1,25 x ULN institusjonelle grenser, unntatt der en lupus antikoagulant er bekreftet, eller unntatt pasienter på antikoagulasjon (innen 28 dager før administrering av studien) behandling)
• Pasienter må kunne svelge orale medisiner og ikke ha gastrointestinale sykdommer som vil forhindre absorpsjon av cediranib eller olaparib
• Tilstrekkelig kontrollert skjoldbruskkjertelfunksjon, uten symptomer på skjoldbruskdysfunksjon; pasienter kan være på tyreoideahormonerstatningsmedisiner; asymptomatiske pasienter med forhøyet thyreoideastimulerende hormon (TSH) med normal T4/T3 får lov til å registrere seg, og anbefales å følge rutinemessig skjoldbruskfunksjonstest, spesielt hvis de er randomisert til cediranib/olaparib-armen
• Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP) < 140 mmHg (systolisk) og < 90 mmHg (diastolisk) tatt i klinikken av en lege innen 2 uker før studiestart; pasienter med hypertensjon kan behandles med opptil maksimalt 3 antihypertensive medisiner; Pasienter som bruker 3 antihypertensive medisiner anbefales sterkt å følges av en kardiolog eller blodtrykksspesialist for behandling av BP mens de er på protokoll
• Pasienter må være villige og i stand til å kontrollere og registrere daglige blodtrykksmålinger når de er randomisert til armen som inneholder cediranib

• Pasienter må ha dokumentert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved ekkokardiogram større enn institusjonens nedre normalgrense (eller 55 % hvis terskel for normal ikke annet er spesifisert av institusjonelle retningslinjer) innhentet innen 3 måneder før registrering dersom de har noen av følgende risiko faktorer for hjertetoksisitet:

  • En New York Heart Association (NYHA) klassifisering av II kontrollert med behandling
  • Tidligere sentral thoraxstrålebehandling (RT), inkludert RT til hjertet
  • Anamnese med hjerteinfarkt innen 12 måneder før registrering
  • Tidligere behandling med antracykliner
  • Tidligere behandling med trastuzumab
  • Tidligere historie med annen betydelig nedsatt hjertefunksjon

• Mannlige deltakere og deres kvinnelige partnere, som er seksuelt aktive og i fertil alder, må godta bruken av to svært effektive former for prevensjon i kombinasjon (se nedenfor for akseptable metoder), og ikke donere sæd, gjennom hele studieperioden behandling og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikament(er) for å forhindre graviditet hos en partner; akseptable prevensjonsmetoder som skal brukes i denne studien inkluderer:

  • Kondom med sæddrepende middel og ett av følgende:

    • Oral prevensjon eller hormonbehandling (f.eks. hormonimplantater)
    • Plassering av en intrauterin enhet

  • Akseptable ikke-hormonelle prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Total seksuell avholdenhet; avholdenhet må være for den totale varigheten av studien og utvaskingsperioden
    • Vasektomisert seksuell partner pluss mannlig kondom; med deltakerforsikring om at partner mottok bekreftelse på azoospermi etter vasektomi
    • Tubal okklusjon pluss mannlig kondom med spermicid
    • Intrauterin enhet (IUD) pluss mannlig kondom+spermicid; forutsatt at spoler er kobberbånd

  • Akseptable hormonelle metoder:

    • Etonogestrel-implantater (f.eks. Implanon, Norplan) + mannlig kondom med spermicid
    • Normal og lavdose kombinerte orale piller + mannlig kondom med sæddrepende middel
    • Norelgestromin/etinyløstradiol (EE) transdermalt system + mannlig kondom med spermicid
    • Intravaginal enhet + mannlig kondom med spermicid (f.eks. EE og etonogestrel)
    • Cerazette (desogestrel) + mannlig kondom med spermicid; cerazette er for tiden den eneste svært effektive progesteronbaserte pillen
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi, hormonbehandling (unntatt LHRH-agonist eller -antagonist), immunterapi, radioisotopbehandling eller RT innen 21 dager før start av studiemidlene
• Start av bisfosfonat- eller RANKL-antistoffbehandling eller justering av dose/regime innen 30 dager før syklus 1 dag 1 er forbudt; pasienter på et stabilt bisfosfonatregime er kvalifisert og kan fortsette
• Pasienter som har mottatt andre undersøkelsesmidler i løpet av de siste 28 dagene før syklus 1 dag 1
• Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser, ryggmargskompresjon eller tegn på symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal sykdom som angitt på computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI)-skanning er ekskludert fra denne kliniske studien; mens screening av hjerne-MR ikke er nødvendig, bør det utføres hvis det er klinisk indisert etter den behandlende etterforskerens skjønn; dersom pasienten har hjernemetastaser, må behandling av hjernemetastaser gå før deltakelse i denne studien

• For pasienter med kjente og behandlede hjernemetastaser er tillatt i denne studien hvis de oppfyller ALLE følgende kriterier:

  • Lesjonene har holdt seg radiologisk stabile i minst seks uker etter fullført hjernebestråling eller stereotaktisk hjerneradiokirurgi, og må forbli stabile på tidspunktet for studiestart
  • Det er ingen masseeffekt tilstede radiologisk og ingen steroider nødvendig for symptomkontroll i mer enn 4 uker
• Pasienter som tidligere har fått en hemmer av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) signalhemmer, eller en polyadenosin difosfat-ribose polymerase (PARP) hemmer administrert
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cediranib eller olaparib
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir), moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil), sterke CYP3A-induktorer (f. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil); en minimum utvaskingsperiode på 2 uker før syklus 1 dag 1 er nødvendig for sterke inhibitorer, og minst en uke for moderate inhibitorer; en minimum utvaskingsperiode på 4 uker før syklus 1 dag 1 er nødvendig for CYP3A-induktorer; en minimum utvaskingsperiode på 5 uker før syklus 1 dag 1 er nødvendig for enzalutamid eller fenobarbital; dihydropyridin kalsiumkanalblokkere er tillatt for behandling av hypertensjon
• Nåværende bruk av naturlige urteprodukter eller andre "folkemidler"; hvis de brukes tidligere, må pasienter slutte å bruke naturlige urteprodukter mens de deltar i denne studien; multivitamin, kalsium (Ca)/vitamin D (Vit D) og andre vitaminkomplekstilskudd er tillatt
• Pasienter med samtidige eller tidligere invasive maligniteter i løpet av de siste 5 årene; personer med begrenset stadium av basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, karsinom in situ i brystet eller ikke-muskelinvasiv blærekreft, er kvalifisert så lenge de mottok kurativ intensjonsbehandling
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollerte anfall pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Hvile-EKG med korrigert QT (QTc) > 470 msek på to eller flere tidspunkter innen en 24-timers periode, notert innen 14 dager etter behandling, eller familiehistorie med langt QT-syndrom
• Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 måneder etter randomiseringen
• Anamnese med hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder etter randomiseringen
• NYHA-klassifisering av III eller IV
• Nåværende hjertearytmisk tilstand som krever samtidig bruk av antiarytmisk legemiddel; ratestyrt atrieflimmer er tillatt
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati innen 3 år etter randomiseringen
• Klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom eller kjent abdominal aortaaneurisme (> 5 cm i diameter) eller historie med aortadisseksjon; pasienter med kjent historie med abdominal aortaaneurisme (AAA) med >= 4 cm i diameter, vil en gjentatt ultralyd (US) innen de siste 6 månedene før randomisering være nødvendig for å dokumentere at den er =< 5 cm, og pasienten må asymptomatisk fra aneurismet, og blodtrykket må kontrolleres godt etter behov i denne protokollen
• En større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 3 måneder før syklus 1 dag 1 (perkutane/endobronkiale/endoskopiske biopsier er tillatt)
• Anamnese med tarmobstruksjon innen 1 måned før oppstart av studiemedisin
• Anamnese med hemoptyse siste 1 måned før randomisering
• Tilstedeværelse av kavitasjon av sentral lungelesjon, eller radiografiske tegn på lungebetennelse eller annen omfattende bilateral lungesykdom som interstitiell lungesykdom
• Enhver historie med gastrointestinal (GI) perforering, historie med intraabdominal abscess innen 3 måneder før behandlingsstart, eller historie med abdominal fistel med mindre fistelhistorien oppfyller alle følgende: (a) fistelen ble kirurgisk reparert, (b) der har ikke vært tegn på fistel i minst 6 måneder før behandlingsstart, (c) pasienten anses å ha lav risiko for tilbakevendende fistel, og (d) saken må diskuteres med studiens PI
• Nåværende avhengighet av intravenøs (IV) hydrering eller total parenteral ernæring (TPN)
• Kjent koagulopati eller blødende diatese; de på terapeutisk antikoagulasjon eller anti-blodplatemiddel er kun tillatt etter å ha diskutert med studiens PI
• Pasienter med historie med intraabdominal blødning eller retroperitoneal blødning i løpet av de siste 3 årene er ekskludert
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myelogen leukemi (AML), eller trekk som tyder på MDS/AML
• Pasienter med kjent aktivt humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C-infeksjon; det er på grunn av potensielle krav til antivirale terapier som er forbudt i studien; Pasienter med hepatitt B eller hepatitt C i anamnesen, som anses som helbredet og ikke lenger trenger behandling, kan få lov til å registrere seg etter konsultasjon med den respektive spesialist og studiens PI
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)
• Fullblodstransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før inntreden i studien
• Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte på studiestedet)
• Tidligere påmelding i denne studien