Testando a combinação de duas drogas orais (Cediranib e Olaparib) em comparação com uma única droga (Olaparib) para homens com câncer de próstata avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma de próstata metastático resistente à castração progressivo confirmado histologicamente, atendendo a TODOS os seguintes:

  • Patologia da próstata ou doença metastática deve confirmar o diagnóstico de adenocarcinoma da próstata; histologia mista com outras variantes, incluindo, mas não se limitando a células pequenas ou diferenciação neuroendócrina, deve ser discutida com o investigador principal (PI) do estudo
  • A metástase deve ser documentada por evidência radiográfica
  • A resistência à castração deve ser documentada com castração cirúrgica ou médica com testosterona sérica < 50 ng/dL (< 2,0 nM); se o paciente estiver sendo tratado com agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) (paciente que não foi submetido a orquiectomia), esta terapia deve ter sido iniciada pelo menos 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 e deve ser continuada durante o estudo

  • A progressão deve ser evidenciada e documentada por qualquer um dos seguintes parâmetros

    • Dois valores de PSA crescentes consecutivos, acima da linha de base, em intervalos mínimos de 1 semana; o valor mínimo para entrar no estudo é de 1,0 ng/ml ou superior; o valor de referência (#1) é o último PSA medido antes de os aumentos serem documentados, com valores subseqüentes obtidos com intervalo mínimo de 1 semana; se o PSA no ponto de tempo 3 (valor #3A) for maior do que no ponto 2, então a elegibilidade foi atendida; se o PSA não for maior que o ponto 2 (valor #3B), mas o valor #4 for, o paciente é elegível assumindo que outros critérios sejam atendidos, se os valores 3A ou #4 forem 1 ng/mL ou superior (Prostate Cancer Working Group 3)
    • Aparecimento de uma ou mais novas lesões na cintilografia óssea
    • Doença progressiva por RECIST 1.1
• Deve ter uma lesão tumoral acessível com segurança para biópsia a critério do investigador; enquanto uma metástase de tecidos moles é preferida para uma biópsia, uma metástase óssea é permitida para biópsia desde que núcleos suficientes possam ser obtidos; uma lesão biopsiada não pode ser usada para lesão-alvo para avaliação de resposta
• Deve estar de acordo com as biópsias tumorais de pesquisa obrigatórias (pré-tratamento e durante o tratamento); biópsias tumorais são obrigatórias no pré-tratamento e no tratamento; há uma biópsia opcional na pós-progressão
• Deve ter recebido pelo menos duas linhas anteriores de terapia para mCRPC; uma quimioterapia com taxano administrada para doença sensível à castração metastática não contará, a menos que o paciente desenvolva progressão da doença dentro de 12 meses a partir da última dose de quimioterapia
• Deve ter uma expectativa de vida maior ou igual a 16 semanas
• Se o paciente estiver atualmente em uso de prednisona ou outros corticosteroides para paliação, a dose deve ser menor ou igual a 10 mg por dia ou sua dose equivalente e deve ter sido iniciada pelo menos 4 semanas antes do ciclo 1 dia 1
• Os pacientes devem ter doença mensurável por RECIST v1.1 ou doença avaliável com metástases ósseas demonstradas por cintilografia óssea Tc99; somente pacientes com metástases ósseas são permitidos (NOTA: nódulos >= 1,5 cm (não >= 2 cm) no eixo curto são considerados mensuráveis, de acordo com o The Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3])
• As toxicidades da terapia anterior (exceto alopecia) devem ser resolvidas para =< grau 1 de acordo com o National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0; pacientes com neuropatia de grau 2 estável de longa data ou outros (por exemplo, insuficiência adrenal ou hipotireoidismo em doses estáveis ​​de terapia de reposição) podem ser permitidos após discussão com o investigador principal do estudo (PI)
• Idade >= 18 anos. Não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de cediranibe ou olaparibe em pacientes < 18 anos de idade, excluindo-os da inscrição
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Karnofsky >= 70%)
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3 x 10^9/L (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Hemoglobina >= 10 g/dL sem transfusão de glóbulos vermelhos nos últimos 28 dias (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Depuração de creatinina >= 51 mL/min, calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Proteína na urina: razão de creatinina (UPC) de =< 1 (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Bilirrubina total = < 1,5 x o limite superior normal institucional (LSN) (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) < 3 vezes o LSN institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser < 5 x LSN ( dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Parâmetros de coagulação (razão normalizada internacional [INR] e tempo de tromboplastina parcial ativada [aPTT]) dentro dos limites institucionais de 1,25 x LSN, exceto quando um anticoagulante lúpico foi confirmado ou exceto pacientes em anticoagulação (dentro de 28 dias antes da administração do estudo tratamento)
• Os pacientes devem ser capazes de engolir medicamentos orais e não ter doenças gastrointestinais que impeçam a absorção de cediranibe ou olaparibe
• Função tireoidiana adequadamente controlada, sem sintomas de disfunção tireoidiana; os pacientes podem estar em uso de medicação de reposição de hormônio tireoidiano; pacientes assintomáticos com hormônio estimulante da tireoide (TSH) elevado com T4/T3 normal podem se inscrever e são recomendados a seguir com teste de função tireoidiana de rotina, especialmente se forem randomizados para o braço cediranibe/olaparibe
• Pressão arterial (PA) adequadamente controlada < 140 mmHg (sistólica) e < 90 mmHg (diastólica) medida no ambiente clínico por um profissional médico dentro de 2 semanas antes do início do estudo; pacientes com hipertensão podem ser controlados com até um máximo de 3 medicamentos anti-hipertensivos; pacientes que estão tomando 3 medicamentos anti-hipertensivos são altamente recomendados para serem acompanhados por um cardiologista ou especialista em pressão arterial para controle da PA durante o protocolo
• Os pacientes devem estar dispostos e ser capazes de verificar e registrar as leituras diárias da pressão arterial quando randomizados para o braço contendo cediranibe

• Os pacientes devem ter documentado a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) por ecocardiograma maior do que o limite inferior normal da instituição (ou 55% se o limite normal não for especificado de outra forma pelas diretrizes institucionais) obtido dentro de 3 meses antes do registro se tiverem algum dos seguintes riscos fatores para toxicidades cardíacas:

  • Uma classificação da New York Heart Association (NYHA) de II controlada com tratamento
  • Radioterapia (RT) torácica central prévia, incluindo RT para o coração
  • Histórico de infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores ao registro
  • Tratamento prévio com antraciclinas
  • Tratamento prévio com trastuzumabe
  • História prévia de outra função cardíaca significativamente prejudicada

• Os participantes do sexo masculino e suas parceiras, que são sexualmente ativos e com potencial para engravidar, devem concordar com o uso de duas formas altamente eficazes de contracepção em combinação (veja abaixo os métodos aceitáveis) e não doar esperma durante o período de realização do estudo tratamento e por 3 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo para prevenir a gravidez em um parceiro; métodos aceitáveis ​​de contracepção a serem usados ​​neste estudo incluem:

  • Preservativo com espermicida e um dos seguintes:

    • Anticoncepcionais orais ou terapia hormonal (p. implantes hormonais)
    • Colocação de um dispositivo intra-uterino

  • Os métodos anticoncepcionais não hormonais aceitáveis ​​incluem:

    • Abstinência sexual total; a abstinência deve ser para a duração total do estudo e o período de lavagem da droga
    • Parceiro sexual vasectomizado mais preservativo masculino; com a garantia do participante de que o parceiro recebeu confirmação pós-vasectomia de azoospermia
    • Oclusão tubária mais preservativo masculino com espermicida
    • Dispositivo intrauterino (DIU) mais preservativo masculino+espermicida; desde que as bobinas sejam revestidas de cobre

  • Métodos hormonais aceitáveis:

    • Implantes de etonogestrel (por exemplo, Implanon, Norplan) + preservativo masculino com espermicida
    • Pílulas orais combinadas de dose normal e baixa + preservativo masculino com espermicida
    • Norelgestromina/etinilestradiol (EE) sistema transdérmico + preservativo masculino com espermicida
    • Dispositivo intravaginal + preservativo masculino com espermicida (por exemplo, EE e etonogestrel)
    • Cerazette (desogestrel) + preservativo masculino com espermicida; cerazette é atualmente a única pílula à base de progesterona altamente eficaz
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia, terapia hormonal (exceto agonista ou antagonista de LHRH), imunoterapia, terapia com radioisótopos ou RT nos 21 dias anteriores ao início dos agentes do estudo
• É proibido iniciar a terapia com bisfosfonatos ou anticorpo RANKL ou ajustar a dose/regime 30 dias antes do ciclo 1 dia 1; pacientes em regime estável de bisfosfonatos são elegíveis e podem continuar
• Pacientes que receberam qualquer outro agente experimental nos últimos 28 dias antes do ciclo 1 dia 1
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas, compressão da medula espinhal ou evidência de metástases cerebrais sintomáticas ou doença leptomeníngea conforme observado na tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) são excluídos deste ensaio clínico; embora a ressonância nuclear magnética do cérebro não seja necessária, ela deve ser realizada se clinicamente indicada, a critério do investigador responsável pelo tratamento; caso o paciente tenha metástase cerebral, o tratamento da metástase cerebral deve preceder a participação neste estudo

• Para pacientes com metástases cerebrais conhecidas e tratadas é permitido neste estudo se eles preencherem TODOS os seguintes critérios:

  • As lesões permaneceram radiologicamente estáveis ​​por pelo menos seis semanas após a conclusão da irradiação cerebral ou radiocirurgia cerebral estereotáxica e devem permanecer estáveis ​​no momento da entrada no estudo
  • Não há efeito de massa presente radiologicamente e nenhuma necessidade de esteróides para controle dos sintomas por mais de 4 semanas
• Pacientes que receberam anteriormente um inibidor de sinalização do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou um inibidor de poliadenosina difosfato-ribose polimerase (PARP) administrado
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao cediranibe ou olaparibe
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir), inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil), indutores fortes do CYP3A (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila); um período mínimo de washout de 2 semanas antes do ciclo 1 dia 1 é necessário para inibidores fortes e pelo menos uma semana para inibidores moderados; um período mínimo de washout de 4 semanas antes do ciclo 1 dia 1 é necessário para indutores de CYP3A; um período mínimo de washout de 5 semanas antes do ciclo 1 dia 1 é necessário para enzalutamida ou fenobarbital; bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos são permitidos para o tratamento da hipertensão
• Uso atual de produtos fitoterápicos naturais ou outros "remédios populares"; em caso de uso anterior, os pacientes devem interromper o uso de produtos fitoterápicos naturais durante a participação neste estudo; multivitamínicos, cálcio (Ca)/vitamina D (Vit D) e outros suplementos vitamínicos complexos são permitidos
• Pacientes com malignidades invasivas prévias ou concomitantes nos últimos 5 anos; indivíduos com carcinoma basocelular ou escamoso da pele em estágio limitado, carcinoma in situ da mama ou câncer de bexiga não invasivo do músculo são elegíveis, desde que tenham recebido terapia de intenção curativa
• Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, convulsões descontroladas em curso ou infecção ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• ECG de repouso com QT corrigido (QTc) > 470 ms em dois ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas, observado em 14 dias após o tratamento ou história familiar de síndrome do QT longo
• História de infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a randomização
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses após a randomização
• Classificação NYHA de III ou IV
• Condição atual de arritmia cardíaca que requer uso concomitante de medicamento antiarrítmico; fibrilação atrial controlada por frequência permite
• História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva dentro de 3 anos da randomização
• Doença vascular periférica clinicamente significativa ou aneurisma da aorta abdominal conhecido (> 5 cm de diâmetro) ou história de dissecção da aorta; pacientes com história conhecida de aneurisma da aorta abdominal (AAA) com >= 4 cm de diâmetro, uma ultrassonografia (US) repetida nos últimos 6 meses antes da randomização será necessária para documentar que é =< 5 cm, e o paciente deve ser assintomático do aneurisma, e a pressão arterial deve ser bem controlada conforme exigido neste protocolo
• Um grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 3 meses antes do ciclo 1 dia 1 (biópsias percutâneas/endobrônquicas/endoscópicas são permitidas)
• História de obstrução intestinal dentro de 1 mês antes de iniciar os medicamentos do estudo
• História de hemoptise no último 1 mês antes da randomização
• Presença de cavitação de lesão pulmonar central ou evidência radiográfica de pneumonite ou outra doença pulmonar bilateral extensa, como doença pulmonar intersticial
• Qualquer história de perfuração gastrointestinal (GI), história de abscesso intra-abdominal dentro de 3 meses antes do início do tratamento ou história de fístula abdominal, a menos que a história da fístula atenda a todos os seguintes: (a) a fístula foi reparada cirurgicamente, (b) houve não houve evidência de fístula por pelo menos 6 meses antes do início do tratamento, (c) o paciente é considerado de baixo risco de fístula recorrente e (d) o caso deve ser discutido com o PI do estudo
• Dependência atual de hidratação intravenosa (IV) ou nutrição parenteral total (NPT)
• Coagulopatia conhecida ou diátese hemorrágica; aqueles em anticoagulação terapêutica ou agente antiplaquetário são permitidos somente após discussão com o PI do estudo
• Pacientes com história de sangramento intra-abdominal ou sangramento retroperitoneal nos últimos 3 anos são excluídos
• Pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA) ou características sugestivas de MDS/LMA
• Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C; é por causa da necessidade potencial de terapias antivirais que são proibidas no estudo; pacientes com histórico de hepatite B ou hepatite C, que são considerados curados e não precisam mais de tratamento, podem ser admitidos após consulta com o respectivo especialista e o IP do estudo
• Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)
• Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
• Inscrição anterior no presente estudo