進行性前立腺がんの男性を対象に、2 つの経口薬の組み合わせ（セジラニブとオラパリブ）を単一の薬（オラパリブ）と比較した試験

包含基準:

• 患者は、組織学的に確認された進行性、転移性去勢抵抗性前立腺癌であり、以下のすべてを満たす必要があります。

  • 前立腺または転移性疾患の病理学により、前立腺腺癌の診断を確認する必要があります。小細胞または神経内分泌分化を含むがこれらに限定されない他のバリアントとの混合組織学は、研究主任研究者（PI）と話し合う必要があります
  • 転移は放射線写真の証拠によって記録されなければならない
  • 去勢抵抗性は、血清テストステロンが 50 ng/dL (< 2.0 nM) 未満の外科的または内科的去勢で記録する必要があります。 -患者が黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）アゴニスト（精巣摘除術を受けていない患者）で治療されている場合、この治療はサイクル1、1日目の少なくとも4週間前に開始されている必要があり、研究全体を通して継続する必要があります

  • 進行は、次のパラメーターのいずれかによって証明および文書化する必要があります

    • 最低 1 週間の間隔で、ベースラインを上回る 2 つの連続した PSA 値。試験に入る最小値は 1.0 ng/ml 以上です。参照値 (#1) は、増加が記録される前に測定された最後の PSA であり、その後の値は最低 1 週間間隔で取得されます。時点 3 の PSA (値 #3A) が時点 2 の PSA より大きい場合、適格性が満たされています。 PSA がポイント 2 (値 #3B) よりも大きくなく、値 #4 である場合、値 3A または #4 が 1 ng/mL 以上の場合 (前立腺がんワーキング グループ3)
    • 骨スキャンでの 1 つまたは複数の新しい病変の出現
    • RECIST 1.1による進行性疾患
• 研究者の裁量により、生検のために安全にアクセスできる腫瘍病変が必要です。生検には軟部組織転移が好まれますが、十分なコアが得られる限り、生検には骨転移が許可されます。生検病変は、反応評価の標的病変として使用できません
• 必須の研究腫瘍生検（治療前および治療中）に同意する必要があります。腫瘍生検は、治療前および治療中に必須です。進行後にオプションの生検があります
• mCRPC に対して少なくとも 2 つの前線の治療を受けている必要があります。転移性去勢感受性疾患のために投与されたタキサン系化学療法は、化学療法の最後の投与から 12 か月以内に患者が疾患の進行を示さない限り、カウントされません。
• -平均余命が16週間以上である必要があります
• -患者が緩和のために現在プレドニゾンまたは他のコルチコステロイドを服用している場合、用量は1日10 mgまたはそれに相当する用量以下でなければならず、サイクル1の少なくとも4週間前に開始されている必要があります1日目
• -患者はRECIST v1.1で測定可能な疾患、またはTc99骨スキャンで示された骨転移を伴う評価可能な疾患を持っている必要があります。 -骨転移のある患者のみが許可されます（注：前立腺がんワーキンググループ3 [PCWG3]によると、短軸の節>= 1.5 cm（> = 2 cmではない）は測定可能と見なされます）
• 以前の治療の毒性 (脱毛症を除く) は、国立がん研究所 - 有害事象の共通用語基準 (NCI-CTCAE) v5.0 に従って、グレード 1 未満に解決する必要があります。長期間安定したグレード 2 の神経障害またはその他の患者 (例えば、安定した用量の補充療法による副腎機能不全または甲状腺機能低下症) は、研究の主任研究者 (PI) との話し合いの後に許可される場合があります。
• 年齢 >= 18 歳。 18 歳未満の患者におけるセジラニブまたはオラパリブの使用に関して、現在入手可能な用量または有害事象のデータがないため、登録から除外されます。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス0または1（カルノフスキー> = 70％）
• -白血球数（WBC）> 3 x 10 ^ 9 / L（研究治療の投与前28日以内）
• -絶対好中球数> = 1,500 / mcL（研究治療の投与前の28日以内）
• -血小板> = 100,000 / mcL（研究治療の投与前28日以内）
• -ヘモグロビン> = 10 g / dLで、過去28日間にパック赤血球輸血がない（研究治療の投与前の28日以内）
• -Cockcroft-Gault式を使用して計算されたクレアチニンクリアランス> = 51 mL /分（研究治療の投与前28日以内）
• -尿タンパク質：クレアチニン比（UPC）=<1（試験治療の投与前28日以内）
• -総ビリルビン= <1.5 x 施設の正常上限（ULN）（研究治療の投与前の28日以内）
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) 肝転移が存在する場合を除き、機関の ULN の 3 倍未満 (その場合、ULN の 5 倍未満でなければならない)試験治療の投与前28日以内）
• -凝固パラメータ（国際正規化比[INR]および活性化部分トロンボプラスチン時間[aPTT]）は、1.25 x ULN機関の制限内で、ループス抗凝固剤が確認された場合、または抗凝固療法を受けている患者を除く（研究の投与前28日以内）処理）
• -患者は経口薬を飲み込むことができなければならず、セジラニブまたはオラパリブの吸収を妨げる胃腸疾患を持っていない必要があります
• 甲状腺機能が適切に制御されており、甲状腺機能障害の症状がない;患者は甲状腺ホルモン補充療法を受けることができます。 T4/T3 が正常で甲状腺刺激ホルモン（TSH）が上昇している無症候性の患者は登録が許可され、定期的な甲状腺機能検査に従うことが推奨されます。
• -適切に管理された血圧（BP）<140 mmHg（収縮期）および<90 mmHg（拡張期） 研究を開始する前の2週間以内に医療専門家によって診療所で測定された;高血圧患者は、最大 3 つの降圧薬で管理できます。 3つの降圧薬を服用している患者は、プロトコル中に血圧を管理するために心臓専門医または血圧専門医がフォローすることを強くお勧めします
• 患者は、セジラニブを含むアームにランダム化された場合、毎日の血圧測定値をチェックして記録することをいとわず、記録することができなければなりません

• -患者は、登録前3か月以内に取得された施設の正常下限（または施設のガイドラインで指定されていない正常のしきい値の場合は55％）を超える心エコー図による左心室駆出率（LVEF）を記録している必要があります 次のいずれかのリスクがある場合心毒性の要因:

  • 治療により制御されるIIのニューヨーク心臓協会（NYHA）分類
  • -心臓へのRTを含む、以前の中央胸部放射線療法（RT）
  • -登録前12か月以内の心筋梗塞の病歴
  • アントラサイクリンによる前治療
  • トラスツズマブによる前治療
  • その他の重大な心機能障害の既往歴

• 性的に活動的で出産の可能性がある男性参加者とその女性パートナーは、研究期間中、2つの非常に効果的な避妊方法を組み合わせて使用​​することに同意し（許容される方法については以下を参照）、精子を提供しない必要があります。パートナーの妊娠を防ぐための治療および治験薬の最後の投与から3か月後;この研究で使用される避妊の許容可能な方法は次のとおりです。

  • 殺精子剤と次のいずれかを含むコンドーム:

    • 経口避妊薬またはホルモン療法（例： ホルモン注入）
    • 子宮内器具の留置

  • 容認される非ホルモン避妊法には以下が含まれます：

    • 完全な禁欲; -禁欲は、研究の全期間と薬物ウォッシュアウト期間でなければなりません
    • 精管切除された性的パートナーと男性用コンドーム。パートナーが無精子症の精管切除後の確認を受けたという参加者の保証付き
    • 卵管閉塞と殺精子剤を含む男性用コンドーム
    • 子宮内避妊器具 (IUD) と男性用コンドーム + 殺精子剤。付属のコイルは銅帯です

  • 許容されるホルモン療法:

    • エトノゲストレルインプラント（Implanon、Norplanなど）+殺精子剤入り男性用コンドーム
    • 通常および低用量の組み合わせた経口薬 + 殺精子剤を含む男性用コンドーム
    • ノレルゲストロミン/エチニルエストラジオール (EE) 経皮吸収システム + 殺精子剤入り男性用コンドーム
    • 膣内器具 + 殺精子剤を含む男性用コンドーム (例: EE およびエトノゲストレル)
    • Cerazette (desogestrel) + 殺精子剤を含む男性用コンドーム;セラゼットは、現在唯一の非常に効果的なプロゲステロンベースの錠剤です
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• -化学療法、ホルモン療法（LHRHアゴニストまたはアンタゴニストを除く）、免疫療法、放射性同位元素療法、またはRTを受けた患者 治験薬の開始前21日以内
• ビスフォスフォネートまたは RANKL 抗体療法を開始すること、またはサイクル 1 の 1 日目の前 30 日以内に用量/レジメンを調整することは禁止されています。 -安定したビスフォスフォネート療法を受けている患者は適格であり、継続する可能性があります
• -過去28日以内に他の治験薬を投与された患者 サイクル1日目1
• 未治療の脳転移、脊髄圧迫、またはコンピュータ断層撮影（CT）または磁気共鳴画像（MRI）スキャンで指摘された症候性脳転移または軟髄膜疾患の証拠がある患者は、この臨床試験から除外されます。脳 MRI のスクリーニングは必須ではありませんが、治療する研究者の裁量で臨床的に示されている場合は実施する必要があります。患者に脳転移があることが判明した場合、この研究への参加に先立って脳転移の治療を行う必要があります

• 既知および治療済みの脳転移を有する患者は、以下の基準をすべて満たす場合、この研究で許可されます。

  • -病変は、脳照射または定位脳放射線手術の完了後、少なくとも6週間放射線学的に安定したままであり、研究登録時に安定したままでなければなりません
  • 放射線学的に存在する質量効果はなく、症状を制御するためのステロイドは4週間以上必要ありません
• -血管内皮増殖因子（VEGF）シグナル伝達阻害剤の以前の阻害剤、またはポリアデノシン二リン酸 - リボースポリメラーゼ（PARP）阻害剤の投与を受けた患者
• -セジラニブまたはオラパリブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -既知の強力なCYP3A阻害剤の併用（例： イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストしたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル)、中程度の CYP3A 阻害剤 (例: シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)、強力な CYP3A 誘導剤 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、セントジョーンズワート) または中等度の CYP3A 誘導物質 (例: ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル);強力な阻害剤の場合はサイクル 1 日 1 の前に最低 2 週間のウォッシュアウト期間が必要であり、中等度の阻害剤の場合は少なくとも 1 週間必要です。 CYP3A インデューサーには、サイクル 1 日 1 の前に最低 4 週間のウォッシュアウト期間が必要です。エンザルタミドまたはフェノバルビタールには、サイクル 1 日 1 の前に最低 5 週間のウォッシュアウト期間が必要です。ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬は、高血圧の管理に許可されています
• 天然ハーブ製品またはその他の「民間療法」の現在の使用;以前に使用した場合、患者はこの研究に参加している間、天然ハーブ製品の使用を中止する必要があります。マルチビタミン、カルシウム (Ca)/ビタミン D (Vit D)、およびその他のビタミン複合体サプリメントは許可されています
• -過去5年以内に併発または以前の侵襲性悪性腫瘍を有する患者; -皮膚の限られた段階の基底細胞または扁平上皮癌、乳房の上皮内癌、または非筋肉浸潤性膀胱癌の被験者は、治癒目的の治療を受けた限り適格です
• -制御されていない併発疾患には、制御されていない発作が進行中または活動性感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況が含まれますが、これらに限定されません
• -24時間以内に2つ以上の時点で修正されたQT（QTc）> 470ミリ秒の安静時の心電図、治療の14日以内に記録されたもの、またはQT延長症候群の家族歴
• -無作為化から6か月以内の心筋梗塞の病歴
• -無作為化から6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴
• IIIまたはIVのNYHA分類
• -抗不整脈薬の同時使用を必要とする現在の心臓不整脈状態;レート制御された心房細動は可能です
• -無作為化から3年以内の高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴
• -臨床的に重要な末梢血管疾患または既知の腹部大動脈瘤（直径> 5 cm）または大動脈解離の病歴; -直径が4cm以上の腹部大動脈瘤（AAA）の既往歴のある患者、無作為化前の過去6か月以内の超音波検査（US）の繰り返しは、それが= <5cmであることを文書化する必要があり、患者は動脈瘤から無症候性であり、このプロトコルで必要とされるように血圧を十分に制御する必要があります
• -主要な外科的処置、開放生検、または重大な外傷性損傷 サイクル1の1日目前の3か月以内（経皮的/気管支内/内視鏡的生検は許可されています）
• -治験薬を開始する前の1か月以内の腸閉塞の病歴
• -ランダム化前の過去1か月以内の喀血の履歴
• -中枢性肺病変のキャビテーションの存在、または間質性肺疾患などの肺炎またはその他の広範な両側性肺疾患のレントゲン写真の証拠
• -胃腸（GI）穿孔の病歴、治療開始前3か月以内の腹腔内膿瘍の病歴、または瘻孔の病歴が以下のすべてを満たさない限り、腹部瘻の病歴：（a）瘻孔は外科的に修復された、（b） -治療開始前の少なくとも6か月間は瘻孔の証拠がなく、（c）患者は再発瘻孔のリスクが低いと見なされ、（d）ケースは研究PIと話し合う必要があります
• -静脈内（IV）水分補給または完全静脈栄養（TPN）への現在の依存
• -既知の凝固障害または出血素因;治療用抗凝固薬または抗血小板薬を使用している人は、研究PIと話し合った後にのみ許可されます
• -過去3年以内に腹腔内出血または後腹膜出血の病歴がある患者は除外されます
• -骨髄異形成症候群（MDS）または急性骨髄性白血病（AML）の患者、またはMDS / AMLを示唆する機能
• -既知の活動性ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎またはC型肝炎感染の患者;これは、研究で禁止されている抗ウイルス療法が必要になる可能性があるためです。 B型肝炎またはC型肝炎の既往歴があり、治癒したとみなされ、もはや治療を必要としない患者は、それぞれの専門家および研究PIとの協議後に登録を許可される場合があります
• -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）
• -研究への参加前の過去120日間の全血輸血
• -研究の計画および/または実施への関与（アストラゼネカのスタッフおよび/または研究サイトのスタッフの両方に適用されます）
• -現在の研究への以前の登録