Testowanie kombinacji dwóch leków doustnych (cediranib i olaparib) w porównaniu z pojedynczym lekiem (olaparib) u mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie postępujący, oporny na kastrację gruczolakorak gruczołu krokowego z przerzutami, spełniający WSZYSTKIE poniższe warunki:

  • Patologia gruczołu krokowego lub choroba przerzutowa musi potwierdzać rozpoznanie gruczolakoraka gruczołu krokowego; mieszana histologia z innymi wariantami, w tym między innymi różnicowanie małych komórek lub neuroendokrynne, musi zostać omówiona z głównym badaczem (PI)
  • Przerzuty muszą być udokumentowane dowodami radiograficznymi
  • Oporność na kastrację musi być udokumentowana kastracją chirurgiczną lub medyczną z poziomem testosteronu w surowicy < 50 ng/dl (< 2,0 nM); jeśli pacjent jest leczony agonistami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) (pacjent, który nie przeszedł orchiektomii), terapia ta musi zostać rozpoczęta co najmniej 4 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1 i musi być kontynuowana przez cały okres badania

  • Postęp musi być potwierdzony i udokumentowany przez którykolwiek z poniższych parametrów

    • Dwa kolejno rosnące wartości PSA, powyżej linii podstawowej, w odstępach co najmniej 1 tygodnia; minimalna wartość dopuszczalna do badania wynosi 1,0 ng/ml lub więcej; wartość referencyjna (nr 1) to ostatni pomiar PSA przed udokumentowaniem wzrostu, a kolejne wartości uzyskiwane są w odstępie co najmniej 1 tygodnia; jeśli PSA w punkcie czasowym 3 (wartość #3A) jest większe niż w punkcie 2, wówczas kwalifikowalność została spełniona; jeśli PSA nie jest większe niż punkt 2 (wartość #3B), ale wartość #4 jest, pacjent kwalifikuje się, zakładając, że spełnione są inne kryteria, jeśli wartości 3A lub #4 wynoszą 1 ng/ml lub więcej (Grupa Robocza ds. Raka Prostaty 3)
    • Pojawienie się jednej lub więcej nowych zmian w badaniu kości
    • Postępująca choroba wg RECIST 1.1
• Musi mieć zmianę guza bezpiecznie dostępną do biopsji według uznania badacza; podczas gdy przerzuty do tkanek miękkich są preferowane do biopsji, przerzuty do kości są dozwolone do biopsji, o ile można uzyskać wystarczającą liczbę rdzeni; zmiana pobrana z biopsji nie może być użyta jako zmiana docelowa do oceny odpowiedzi
• Musi wyrazić zgodę na obowiązkowe badania biopsji guza (przed leczeniem i w trakcie leczenia); biopsje guza są obowiązkowe przed leczeniem i podczas leczenia; istnieje opcjonalna biopsja po progresji
• Musi otrzymać co najmniej dwie wcześniejsze linie leczenia mCRPC; chemioterapia taksanem podana w chorobie wrażliwej na kastrację z przerzutami nie będzie się liczyła, chyba że u pacjenta wystąpi progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii
• Musi mieć oczekiwaną długość życia większą lub równą 16 tygodni
• Jeśli pacjent przyjmuje obecnie prednizon lub inne kortykosteroidy w celu leczenia paliatywnego, dawka musi być mniejsza lub równa 10 mg na dobę lub jej równoważnej dawce i musi być rozpoczęta co najmniej 4 tygodnie przed cyklem 1 dzień 1
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według RECIST v1.1 lub możliwą do oceny chorobę z przerzutami do kości wykazanymi przez scyntygrafię kości Tc99; dopuszcza się wyłącznie pacjentów z przerzutami do kości (UWAGA: węzły >= 1,5 cm (nie >= 2 cm) w osi krótkiej są uważane za mierzalne, zgodnie z Grupą Roboczą ds. Raka Prostaty 3 [PCWG3])
• Toksyczność wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia) powinna zostać rozwiązana do =< stopnia 1 zgodnie z National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0; pacjenci z długotrwałą stabilną neuropatią stopnia 2 lub innymi (np. niedoczynność kory nadnerczy lub niedoczynność tarczycy w przypadku stabilnych dawek terapii zastępczej) mogą zostać dopuszczeni po omówieniu z głównym badaczem badania (PI)
• Wiek >= 18 lat. Obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania cedyranibu lub olaparybu u pacjentów w wieku < 18 lat, co wyklucza ich z włączenia do badania.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (Karnofsky >= 70%)
• Liczba białych krwinek (WBC) > 3 x 10^9/l (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/ml (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Płytki krwi >= 100 000/ml (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Hemoglobina >= 10 g/dl bez transfuzji krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 28 dni (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Klirens kreatyniny >= 51 ml/min, obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Współczynnik białka do kreatyniny w moczu (UPC) =< 1 (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) < 3 razy GGN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku muszą być < 5 x GGN ( w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Parametry krzepnięcia (międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR] i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT]) mieszczą się w granicach 1,25 x GGN, z wyjątkiem sytuacji, gdy potwierdzono antykoagulant toczniowy lub z wyjątkiem pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe (w ciągu 28 dni przed podaniem badania) leczenie)
• Pacjenci muszą być w stanie połykać doustne leki i nie mogą mieć chorób żołądkowo-jelitowych, które uniemożliwiałyby wchłanianie cediranibu lub olaparybu
• Prawidłowo kontrolowana czynność tarczycy, bez objawów dysfunkcji tarczycy; pacjenci mogą przyjmować leki zastępujące hormony tarczycy; bezobjawowi pacjenci z podwyższonym hormonem tyreotropowym (TSH) z prawidłowym T4/T3 mogą zostać włączeni i zaleca się im rutynowe badanie czynności tarczycy, zwłaszcza jeśli są losowo przydzieleni do grupy cedyranib/olaparib
• Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (BP) < 140 mmHg (skurczowe) i < 90 mmHg (rozkurczowe) zmierzone w warunkach klinicznych przez pracownika służby zdrowia w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania; pacjenci z nadciśnieniem tętniczym mogą być leczeni maksymalnie 3 lekami przeciwnadciśnieniowymi; Stanowczo zaleca się, aby pacjenci przyjmujący 3 leki przeciwnadciśnieniowe byli pod obserwacją kardiologa lub specjalisty od ciśnienia krwi w celu kontrolowania BP podczas stosowania protokołu
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do sprawdzania i rejestrowania codziennych odczytów ciśnienia krwi w przypadku randomizacji do grupy otrzymującej cediranib

• Pacjenci muszą mieć udokumentowaną frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) za pomocą echokardiogramu większą niż dolna granica normy danej instytucji (lub 55%, jeśli próg normy nie został określony inaczej w wytycznych instytucji) uzyskana w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją, jeśli występuje u nich którekolwiek z poniższych zagrożeń czynniki kardiotoksyczności:

  • Klasyfikacja New York Heart Association (NYHA) II kontrolowana z leczeniem
  • Wcześniejsza centralna radioterapia klatki piersiowej (RT), w tym radioterapia serca
  • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją
  • Wcześniejsze leczenie antracyklinami
  • Wcześniejsze leczenie trastuzumabem
  • Wcześniejsza historia innych istotnych zaburzeń czynności serca

• Uczestnicy płci męskiej i ich partnerki, którzy są aktywni seksualnie i mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji (dopuszczalne metody znajdują się poniżej) oraz na nieoddawanie nasienia przez cały okres badania leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku (leków) w celu zapobiegania ciąży u partnera; Akceptowalne metody antykoncepcji do zastosowania w tym badaniu obejmują:

  • Prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym i jednym z poniższych:

    • Doustne środki antykoncepcyjne lub terapia hormonalna (np. implanty hormonalne)
    • Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego

  • Dopuszczalne niehormonalne metody kontroli urodzeń obejmują:

    • Całkowita abstynencja seksualna; abstynencja musi trwać przez cały czas trwania badania i okres wymywania leku
    • Partner seksualny po wazektomii plus męska prezerwatywa; z zapewnieniem uczestnika, że ​​partner otrzymał potwierdzenie azoospermii po wazektomii
    • Niedrożność jajowodów plus prezerwatywa dla mężczyzn ze środkiem plemnikobójczym
    • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) plus prezerwatywa dla mężczyzn + środek plemnikobójczy; pod warunkiem, że cewki są pokryte miedzią

  • Dopuszczalne metody hormonalne:

    • Implanty etonogestrelu (np. Implanon, Norplan) + prezerwatywa męska ze środkiem plemnikobójczym
    • Tabletki doustne o normalnej i niskiej dawce + prezerwatywa dla mężczyzn ze środkiem plemnikobójczym
    • Norelgestromin/etynyloestradiol (EE) system transdermalny + prezerwatywa dla mężczyzn ze środkiem plemnikobójczym
    • Wkładka dopochwowa + prezerwatywa dla mężczyzn ze środkiem plemnikobójczym (np. EE i etonogestrel)
    • Cerazette (desogestrel) + prezerwatywa męska ze środkiem plemnikobójczym; Cerazette jest obecnie jedyną wysoce skuteczną pigułką na bazie progesteronu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, terapię hormonalną (z wyjątkiem agonisty lub antagonisty LHRH), immunoterapię, terapię radioizotopową lub RT w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem podawania badanych leków
• Rozpoczęcie leczenia bisfosfonianami lub przeciwciałami RANKL lub dostosowanie dawki/schematu w ciągu 30 dni przed 1. dniem cyklu 1 jest zabronione; pacjenci na stabilnym schemacie bisfosfonianów kwalifikują się i mogą kontynuować
• Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek inne badane leki w ciągu ostatnich 28 dni przed 1. dniem cyklu 1
• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu, uciskiem rdzenia kręgowego lub oznakami objawowych przerzutów do mózgu lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych stwierdzonymi w tomografii komputerowej (CT) lub rezonansie magnetycznym (MRI) są wykluczeni z tego badania klinicznego; chociaż badanie przesiewowe MRI mózgu nie jest wymagane, należy je wykonać, jeśli jest to klinicznie wskazane, według uznania prowadzącego badanie; w przypadku stwierdzenia u pacjenta przerzutów do mózgu leczenie przerzutów do mózgu musi poprzedzać udział w tym badaniu

• Dla pacjentów ze znanymi i leczonymi przerzutami do mózgu jest dozwolone w tym badaniu, jeśli spełniają WSZYSTKIE z poniższych kryteriów:

  • Zmiany pozostawały radiologicznie stabilne przez co najmniej sześć tygodni po zakończeniu naświetlania mózgu lub stereotaktycznej radiochirurgii mózgu i muszą pozostać stabilne w momencie włączenia do badania
  • W badaniu radiologicznym nie ma efektu masy i nie ma potrzeby stosowania sterydów w celu opanowania objawów przez ponad 4 tygodnie
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inhibitor sygnalizacji czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) lub inhibitor polimerazy poliadenozynodifosforanu-rybozy (PARP) podawany
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do cediranibu lub olaparybu
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir), umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil), silne induktory CYP3A (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil); minimalny okres wypłukiwania 2 tygodnie przed cyklem 1 dzień 1 jest wymagany dla silnych inhibitorów i co najmniej jeden tydzień dla umiarkowanych inhibitorów; dla induktorów CYP3A wymagany jest minimalny okres wypłukiwania wynoszący 4 tygodnie przed cyklem 1 dnia 1; w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu wymagany jest minimalny okres wypłukiwania wynoszący 5 tygodni przed cyklem 1 dzień 1; dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego są dozwolone w leczeniu nadciśnienia tętniczego
• Bieżące stosowanie naturalnych produktów ziołowych lub innych „środków ludowych”; jeśli stosowano wcześniej, pacjenci muszą zaprzestać stosowania naturalnych produktów ziołowych podczas udziału w tym badaniu; multiwitamina, wapń (Ca)/witamina D (wit D) i inne złożone suplementy witaminowe są dozwolone
• Pacjenci ze współistniejącymi lub wcześniejszymi inwazyjnymi nowotworami złośliwymi w ciągu ostatnich 5 lat; pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry w ograniczonym stadium, rakiem in situ piersi lub nieinwazyjnym rakiem pęcherza moczowego kwalifikują się, o ile otrzymali terapię ukierunkowaną na wyleczenie
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi niekontrolowane napady trwające lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Spoczynkowe EKG ze skorygowanym odstępem QT (QTc) > 470 ms w dwóch lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin, odnotowane w ciągu 14 dni leczenia lub zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym
• Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od randomizacji
• Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy od randomizacji
• Klasyfikacja NYHA III lub IV
• Obecny stan arytmii serca wymagający jednoczesnego stosowania leku antyarytmicznego; dopuszcza się migotanie przedsionków z kontrolowaną częstością
• Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej w ciągu 3 lat od randomizacji
• Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych lub znany tętniak aorty brzusznej (> 5 cm średnicy) lub rozwarstwienie aorty w wywiadzie; u pacjentów z rozpoznanym tętniakiem aorty brzusznej (AAA) o średnicy >= 4 cm wymagane będzie powtórne badanie USG w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed randomizacją w celu udokumentowania, że ​​wynosi on =< 5 cm, a pacjent musi być bezobjawowe z powodu tętniaka, a ciśnienie krwi musi być dobrze kontrolowane, zgodnie z wymaganiami niniejszego protokołu
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 3 miesięcy przed cyklem 1 dzień 1 (dozwolone są biopsje przezskórne/wewnątrzoskrzelowe/endoskopowe)
• Historia niedrożności jelit w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem stosowania badanych leków
• Historia krwioplucia w ciągu ostatniego miesiąca przed randomizacją
• Obecność kawitacji centralnej zmiany w płucach lub radiologiczne objawy zapalenia płuc lub innej rozległej obustronnej choroby płuc, takiej jak śródmiąższowa choroba płuc
• Każda przebyta perforacja przewodu pokarmowego, ropnia w jamie brzusznej w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia lub przetoka brzuszna w wywiadzie, chyba że przetoka w wywiadzie spełnia wszystkie poniższe warunki: (a) przetoka została naprawiona chirurgicznie; nie stwierdzono obecności przetoki przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, (c) uznaje się, że ryzyko nawrotu przetoki u pacjenta jest niskie, oraz (d) przypadek należy omówić z kierownikiem badania
• Obecna zależność od nawodnienia dożylnego (IV) lub całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN)
• Znana koagulopatia lub skaza krwotoczna; osoby przyjmujące terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe lub leki przeciwpłytkowe są dozwolone wyłącznie po omówieniu z kierownikiem badania
• Wykluczeni są chorzy, u których w ciągu ostatnich 3 lat wystąpiło krwawienie do jamy brzusznej lub zaotrzewnowej
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym (MDS) lub ostrą białaczką szpikową (AML) lub cechami sugerującymi MDS/AML
• Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), zapaleniem wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C; wynika to z potencjalnego zapotrzebowania na terapie przeciwwirusowe, które są zabronione w badaniu; pacjenci z zapaleniem wątroby typu B lub typu C w wywiadzie, którzy zostali uznani za wyleczonych i nie wymagają już leczenia, mogą zostać dopuszczeni do rejestracji po konsultacji z odpowiednim specjalistą i kierownikiem badania
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT)
• Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego)
• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu