比较两种口服药物组合（Cediranib 和 Olaparib）与单一药物（Olaparib）对晚期前列腺癌患者的疗效

纳入标准：

• 患者必须符合以下所有条件，经组织学证实为进展性、转移性去势抵抗性前列腺癌：

  • 前列腺或转移性疾病的病理学必须证实前列腺癌的诊断；混合组织学与其他变体，包括但不限于小细胞或神经内分泌分化，必须与研究首席研究员 (PI) 讨论
  • 必须通过影像学证据记录转移
  • 去势抗性必须通过手术或药物去势证明血清睾酮 < 50 ng/dL (< 2.0 nM)；如果患者正在接受促黄体生成激素释放激素 (LHRH) 激动剂治疗（未接受睾丸切除术的患者），则必须在第 1 周期第 1 天前至少 4 周开始这种治疗，并且必须在整个研究过程中持续进行

  • 必须通过以下任何参数证明和记录进展

    • 两次 PSA 值连续升高，高于基线，至少间隔 1 周；进入研究的最小值为 1.0 ng/ml 或更高；参考值 (#1) 是在记录增加之前测量的最后一次 PSA，随后的值至少间隔 1 周；如果时间点 3 的 PSA（值#3A）大于时间点 2 的 PSA，则符合资格；如果 PSA 不大于点 2（值 #3B），但值 #4 是，则假设满足其他标准，如果值 3A 或 #4 为 1 ng/mL 或更高，则患者符合条件（前列腺癌工作组3)
    • 骨扫描出现一处或多处新病灶
    • RECIST 1.1 进行性疾病
• 根据研究者的决定，必须有一个肿瘤病灶可以安全地进行活检；虽然活检首选软组织转移，但只要可以获得足够的核心，骨转移就可以进行活检；活检病变不能用作反应评估的目标病变
• 必须同意强制性研究肿瘤活检（治疗前和治疗中）；肿瘤活检在治疗前和治疗中是强制性的；在进展后有一个可选的活检
• 必须接受过至少两种 mCRPC 的既往治疗；对转移性去势敏感疾病进行的紫杉烷化疗不计入，除非患者在最后一次化疗后 12 个月内出现疾病进展
• 预期寿命必须大于或等于 16 周
• 如果患者目前正在服用泼尼松或其他皮质类固醇进行缓解，剂量必须小于或等于每天 10 毫克或其等效剂量，并且必须在第 1 周期第 1 天之前至少 4 周开始服用
• 患者必须具有通过 RECIST v1.1 可测量的疾病，或通过 Tc99 骨扫描证明具有骨转移的可评估疾病；仅允许有骨转移的患者（注意：根据前列腺癌第 3 工作组 [PCWG3]，短轴上 >= 1.5 cm（而非 >= 2 cm）的淋巴结被认为是可测量的）
• 根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) v5.0，先前治疗的毒性（脱发除外）应解决为 =< 1 级；在与研究主要研究者 (PI) 讨论后，可以允许患有长期稳定的 2 级神经病变或其他疾病（例如，接受稳定剂量替代疗法的肾上腺功能不全或甲状腺功能减退症）的患者
• 年龄 >= 18 岁。 目前没有关于 18 岁以下患者使用西地尼布或奥拉帕尼的剂量或不良事件数据，因此将他们排除在入组之外
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 0 或 1（Karnofsky >= 70%）
• 白细胞计数 (WBC) > 3 x 10^9/L（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 血小板 >= 100,000/mcL（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 血红蛋白 >= 10 g/dL，并且在过去 28 天内没有输注红细胞（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 肌酐清除率 >= 51 mL/min，使用 Cockcroft-Gault 公式计算（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 尿蛋白：肌酐比值 (UPC) =< 1（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）< 机构 ULN 的 3 倍，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须 < 5 x ULN (研究治疗药物给药前 28 天内）
• 凝血参数（国际标准化比值 [INR] 和活化部分凝血活酶时间 [aPTT]）在 1.25 x ULN 机构限制范围内，除非已确认狼疮抗凝剂，或接受抗凝治疗的患者（研究给药前 28 天内）治疗）
• 患者必须能够吞服口服药物，并且没有会妨碍西地尼布或奥拉帕尼吸收的胃肠道疾病
• 充分控制甲状腺功能，没有甲状腺功能障碍的症状；患者可以服用甲状腺激素替代药物；允许 T4/T3 正常且促甲状腺激素 (TSH) 升高的无症状患者入组，并建议进行常规甲状腺功能检查，特别是如果他们被随机分配到西地尼布/奥拉帕尼组
• 充分控制血压 (BP) < 140 毫米汞柱（收缩压）和 < 90 毫米汞柱（舒张压），由医疗专业人员在开始研究前 2 周内在诊所进行；高血压患者最多可使用 3 种抗高血压药物；强烈建议服用 3 种抗高血压药物的患者在接受治疗时接受心脏病专家或血压专家的随访以控制血压
• 当随机分配到含有西地尼布的手臂时，患者必须愿意并且能够检查和记录每日血压读数

• 如果患者有以下任何风险，则必须在注册前 3 个月内通过超声心动图记录左心室射血分数 (LVEF) 大于机构正常下限（或 55%，如果正常阈值未由机构指南另有规定）心脏毒性的因素：

  • 纽约心脏协会 (NYHA) 分类为 II 级，治疗控制
  • 既往胸部中央放疗 (RT)，包括心脏放疗
  • 注册前12个月内有心肌梗塞病史
  • 既往接受过蒽环类药物治疗
  • 既往接受过曲妥珠单抗治疗
  • 其他显着心脏功能受损的既往病史

• 性活跃且有生育能力的男性参与者及其女性伴侣必须同意在整个研究期间联合使用两种高效的避孕方式（可接受的方法见下文），并且不捐献精子治疗和最后一次服用研究药物后 3 个月，以防止伴侣怀孕；本研究中使用的可接受的避孕方法包括：

  • 含有杀精子剂和以下其中一项的避孕套：

    • 口服避孕药或激素治疗（例如 激素植入物）
    • 放置宫内节育器

  • 可接受的非激素避孕方法包括：

    • 完全禁欲；禁欲必须持续整个研究持续时间和药物清除期
    • 输精管结扎的性伴侣加男用避孕套；参与者保证合作伙伴接受输精管切除术后无精子症确认
    • 输卵管封堵加男用杀精剂避孕套
    • 宫内节育器（IUD）加男用避孕套+杀精剂；提供的线圈是铜带状的

  • 可接受的荷尔蒙方法：

    • 依托孕烯植入物（例如 Implanon、Norplan）+ 含杀精剂的男用避孕套
    • 普通和低剂量复方口服避孕药+杀精剂男用避孕套
    • Norelgestromin/乙炔雌二醇 (EE) 透皮系统 + 含杀精剂的男用避孕套
    • 阴道内装置 + 含杀精子剂的男用避孕套（例如 EE 和依托孕烯）
    • Cerazette（去氧孕烯）+含杀精子剂的男用避孕套； cerazette 是目前唯一高效的黄体酮药丸
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 在研究药物开始前 21 天内接受过化疗、激素治疗（LHRH 激动剂或拮抗剂除外）、免疫治疗、放射性同位素治疗或放疗的患者
• 禁止在周期 1 第 1 天之前的 30 天内开始双膦酸盐或 RANKL 抗体治疗或调整剂量/方案；接受稳定的双膦酸盐治疗方案的患者符合条件并且可以继续
• 在第 1 周期第 1 天之前的过去 28 天内接受过任何其他研究药物的患者
• 患有未经治疗的脑转移、脊髓受压或有症状性脑转移或软脑膜疾病证据的患者，如计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描所示，被排除在该临床试验之外；虽然不需要进行脑 MRI 筛查，但如果有临床指征，则应由治疗研究者自行决定进行；如果患者发现有脑转移，则必须在参与本研究之前治疗脑转移

• 对于患有已知和已治疗脑转移的患者，如果他们满足以下所有标准，则允许参加本研究：

  • 在完成脑照射或立体定向脑放射外科手术后，病变在放射学上至少保持稳定六周，并且在研究开始时必须保持稳定
  • 放射学上没有占位效应，症状控制不需要类固醇超过 4 周
• 曾接受过血管内皮生长因子 (VEGF) 信号抑制剂或多聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂治疗的患者
• 归因于与西地尼布或奥拉帕尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）、中度 CYP3A 抑制剂（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米），强 CYP3A 诱导剂（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）；强抑制剂需要在第 1 周期第 1 天之前至少 2 周的清除期，中度抑制剂至少需要一周； CYP3A 诱导剂需要在第 1 周期第 1 天之前至少 4 周的清除期；恩杂鲁胺或苯巴比妥需要在第 1 周期第 1 天之前至少 5 周的清除期；二氢吡啶类钙通道阻滞剂被允许用于治疗高血压
• 当前使用天然草药产品或其他“民间疗法”；如果以前使用过，患者在参与本研究时必须停止使用天然草药产品；允许使用复合维生素、钙 (Ca)/维生素 D (Vit D) 和其他复合维生素补充剂
• 过去 5 年内同时或既往患有侵袭性恶性肿瘤的患者；患有局限期皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、乳腺癌原位癌或非肌肉浸润性膀胱癌的受试者只要接受了根治性治疗就符合条件
• 无法控制的并发疾病，包括但不限于无法控制的持续性癫痫发作或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 24 小时内两个或更多时间点的静息心电图校正 QT (QTc) > 470 毫秒，在治疗后 14 天内记录，或长 QT 综合征家族史
• 随机分组后 6 个月内的心肌梗死病史
• 随机分组后 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史
• NYHA 分级为 III 或 IV
• 目前的心律失常状况需要同时使用抗心律失常药物；心率控制的心房颤动是允许的
• 随机分组后 3 年内有高血压危象或高血压脑病史
• 具有临床意义的外周血管疾病或已知的腹主动脉瘤（直径 > 5 厘米）或主动脉夹层病史；已知有直径 >= 4 cm 腹主动脉瘤 (AAA) 病史的患者，需要在随机分组前的最后 6 个月内重复超声检查 (US) 以证明其直径 =< 5 cm，并且患者必须动脉瘤无症状，并且必须按照本方案的要求很好地控制血压
• 在第 1 周期第 1 天之前的 3 个月内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤（允许经皮/支气管内/内窥镜活检）
• 开始研究药物前 1 个月内有肠梗阻史
• 随机分组前最后 1 个月内的咯血史
• 存在中央肺部病变空洞，或肺炎或其他广泛的双侧肺部疾病（如间质性肺病）的影像学证据
• 任何胃肠道 (GI) 穿孔病史、开始治疗前 3 个月内的腹腔内脓肿病史或腹瘘病史，除非瘘管病史符合以下所有条件：(a) 瘘管经手术修复，(b) 有在开始治疗前至少 6 个月内没有瘘管的证据，(c) 患者被认为是瘘管复发的低风险，并且 (d) 必须与研究 PI 讨论该病例
• 目前依赖于静脉内 (IV) 水化或全胃肠外营养 (TPN)
• 已知的凝血病或出血素质；只有在与研究 PI 讨论后才允许使用治疗性抗凝剂或抗血小板剂
• 排除最近 3 年内有腹腔内出血或腹膜后出血病史的患者
• 患有骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 或提示 MDS/AML 的特征的患者
• 已知患有活动性人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染的患者；这是因为该研究可能需要抗病毒治疗；有乙型肝炎或丙型肝炎病史的患者，如果被认为已治愈且不再需要治疗，可在咨询各自的专家和研究 PI 后允许入组
• 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)
• 在进入研究前的最后 120 天内输过全血
• 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）
• 以前参加本研究