Kahden suun kautta otettavan lääkkeen yhdistelmän (Cediranib ja Olaparib) testaus verrattuna yhteen lääkkeeseen (Olaparib) miehille, joilla on edennyt eturauhassyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu etenevä, metastaattinen kastraatioresistentti eturauhasen adenokarsinooma täyttämällä KAIKKI seuraavat:

  • Eturauhasen patologian tai metastaattisen sairauden on vahvistettava eturauhasen adenokarsinooman diagnoosi; sekoitettu histologia muiden varianttien kanssa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, piensolujen tai neuroendokriininen erilaistuminen, on keskusteltava tutkimuksen päätutkijan (PI) kanssa.
  • Metastaasi on dokumentoitava röntgenkuvauksella
  • Kastraatioresistenssi on dokumentoitava kirurgisella tai lääketieteellisellä kastraatiolla, jonka seerumin testosteroni on < 50 ng/dl (< 2,0 nM); jos potilasta hoidetaan luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonisteilla (potilas, jolle ei ole tehty orkiektomiaa), tämä hoito on aloitettava vähintään 4 viikkoa ennen sykliä 1, päivää 1, ja sitä on jatkettava koko tutkimuksen ajan

  • Edistyminen on todistettava ja dokumentoitava jollakin seuraavista parametreista

    • Kaksi peräkkäistä nousevaa PSA-arvoa, perustason yläpuolella, vähintään 1 viikon välein; tutkimukseen osallistumisen vähimmäisarvo on 1,0 ng/ml tai suurempi; viitearvo (#1) on viimeinen PSA, joka on mitattu ennen nousun dokumentointia, ja seuraavat arvot saadaan vähintään 1 viikon välein; jos PSA ajanhetkellä 3 (arvo #3A) on suurempi kuin pisteen 2, kelpoisuus on täytetty; jos PSA ei ole suurempi kuin piste 2 (arvo #3B), mutta arvo #4 on, potilas on kelvollinen olettaen, että muut kriteerit täyttyvät, jos arvot 3A tai #4 ovat 1 ng/ml tai enemmän (eturauhassyövän työryhmä 3)
    • Yhden tai useamman uuden vaurion ilmaantuminen luuskannauksessa
    • RECISTin etenevä sairaus 1.1
• Tuumorileesion on oltava turvallisesti saatavilla biopsiaa varten tutkijan harkinnan mukaan; vaikka pehmytkudoksen etäpesäke on edullinen biopsiaa varten, luumetastaasi sallitaan biopsiaa varten niin kauan kuin saadaan tarpeeksi ytimiä; biopsialla otettua leesiota ei voida käyttää kohdeleesiona vasteen arvioinnissa
• On hyväksyttävä pakolliset tutkimustuumoribiopsiat (esihoito ja hoidon jälkeen); kasvainkoepalat ovat pakollisia ennen hoitoa ja hoidon aikana; on valinnainen biopsia etenemisen jälkeen
• On täytynyt saada vähintään kaksi yhtä aikaisempaa mCRPC-hoitoa; metastasoituneen kastraatioherkän sairauden taksaanikemoterapiaa ei lasketa, ellei potilaalle kehity sairauden etenemistä 12 kuukauden kuluessa viimeisestä kemoterapiaannoksesta
• Elinajanodote on oltava vähintään 16 viikkoa
• Jos potilas saa parhaillaan prednisonia tai muita kortikosteroideja lievitykseen, annoksen on oltava enintään 10 mg vuorokaudessa tai sitä vastaava annos ja sen on oltava aloitettu vähintään 4 viikkoa ennen kiertoa 1 päivä 1
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan tai arvioitava sairaus, johon liittyy luumetastaaseja, jotka on osoitettu Tc99-luun skannauksella; potilaat, joilla on vain luumetastaaseja, ovat sallittuja (HUOMAA: solmut >= 1,5 cm (ei >= 2 cm) lyhyellä akselilla katsotaan mitattavissa Eturauhassyöpätyöryhmän 3 [PCWG3] mukaan)
• Aikaisemman hoidon toksisuus (paitsi hiustenlähtö) tulee ratkaista arvoon << asteikolla 1 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 mukaisesti; potilaat, joilla on pitkäaikainen stabiili asteen 2 neuropatia tai muita (esim. lisämunuaisten vajaatoiminta tai kilpirauhasen vajaatoiminta vakailla korvaushoitoannoksilla), voidaan sallia tutkimuksen päätutkijan (PI) kanssa keskusteltuaan.
• Ikä >= 18 vuotta. Tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja sediranibin tai olaparibin käytöstä alle 18-vuotiaiden potilaiden annostuksista tai haittavaikutuksista, joten heitä ei voida ottaa mukaan.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Valkoveren määrä (WBC) > 3 x 10^9/l (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcL (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Verihiutaleet >= 100 000/mcL (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Hemoglobiini >= 10 g/dl ilman punasolusiirtoa viimeisen 28 päivän aikana (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Kreatiniinipuhdistuma >= 51 ml/min, laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Virtsan proteiini: kreatiniinisuhde (UPC) = < 1 (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksalaattitransaminaasi [SGPT]) < 3 kertaa laitoksen ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava < 5 x ULN ( 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Koagulaatioparametrit (kansainvälinen normalisoitu suhde [INR] ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika [aPTT]) 1,25 x ULN:n laitosrajoissa, paitsi jos lupus-antikoagulantti on vahvistettu, tai paitsi potilaat, jotka saavat antikoagulaatiota (28 päivän sisällä ennen tutkimuksen antamista hoito)
• Potilaiden on kyettävä nielemään suun kautta otettavat lääkkeet, eikä heillä saa olla maha-suolikanavan sairauksia, jotka estäisivät sediranibin tai olaparibin imeytymisen
• Riittävästi hallittu kilpirauhasen toiminta, ilman kilpirauhasen toimintahäiriön oireita; potilaat voivat käyttää kilpirauhashormonikorvauslääkitystä; Oireettomia potilaita, joilla on kohonnut kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) taso normaalilla T4/T3:lla, sallitaan, ja heitä suositellaan seuraamaan rutiininomaisella kilpirauhasen toimintakokeella, varsinkin jos heidät satunnaistetaan sediranibi/olaparib-haaraan.
• Riittävästi kontrolloitu verenpaine (BP) < 140 mmHg (systolinen) ja < 90 mmHg (diastolinen) lääkärin klinikalla 2 viikon sisällä ennen tutkimuksen aloittamista; hypertensiopotilaita voidaan hoitaa enintään kolmella verenpainelääkkeellä; Potilaiden, jotka käyttävät kolmea verenpainelääkettä, suositellaan kardiologin tai verenpaineasiantuntijan seuraamista verenpaineen hallinnassa protokollan aikana
• Potilaiden on oltava halukkaita ja kyettävä tarkistamaan ja kirjaamaan päivittäiset verenpainelukemat, kun heidät satunnaistetaan cediranibia sisältävään käsivarteen

• Potilailla on oltava kaikukardiogrammilla dokumentoitu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF), joka on suurempi kuin laitoksen normaalin alaraja (tai 55 %, jos normaalin kynnysarvoa ei ole toisin määrätty laitoksen ohjeissa) kolmen kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä, jos heillä on jokin seuraavista riskeistä sydäntoksisuuden tekijät:

  • New York Heart Associationin (NYHA) II-luokitus, joka on hallinnassa hoidolla
  • Aikaisempi keskusrintakehän sädehoito (RT), mukaan lukien sydämen RT
  • Sydäninfarktihistoria 12 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä
  • Aiempi hoito antrasykliineillä
  • Aiempi trastutsumabihoito
  • Aiempi muu merkittävä sydämen vajaatoiminta

• Miespuolisten osallistujien ja heidän naispuolisten kumppaniensa, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia ja jotka voivat tulla raskaaksi, on suostuttava kahden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän yhdistelmään (katso hyväksytyt menetelmät alla) ja olla luovuttamatta siittiöitä koko tutkimuksen ajan. hoidon ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen kumppanin raskauden estämiseksi; Tässä tutkimuksessa käytettävät hyväksyttävät ehkäisymenetelmät ovat:

  • Kondomi spermisidillä ja jollakin seuraavista:

    • Suun kautta otettava ehkäisy tai hormonihoito (esim. hormoni-implantteja)
    • Kohdunsisäisen laitteen asettaminen

  • Hyväksyttäviä ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä ovat:

    • Täydellinen seksuaalinen pidättyvyys; pidättäytymisen on kestettävä koko tutkimuksen ja lääkkeen poistumisjakson ajan
    • Vasektomoitu seksikumppani plus mieskondomi; osallistuja vakuutti, että kumppani sai vasektomian jälkeisen vahvistuksen atsoospermiasta
    • Munajohtimen tukos ja miehen kondomi siittiömyrkkyllä
    • Kohdunsisäinen laite (IUD) plus miesten kondomi + siittiöiden torjunta-aine; edellyttäen, että kelat ovat kuparinauhaisia

  • Hyväksyttävät hormonaaliset menetelmät:

    • Etonogestreeli-implantit (esim. Implanon, Norplan) + miesten kondomi spermisidillä
    • Normaalit ja pieniannoksiset yhdistelmätabletit suun kautta + miesten kondomi spermisidillä
    • Norelgestromiini/etinyyliestradioli (EE) transdermaalinen järjestelmä + miesten kondomi spermisidillä
    • Emättimensisäinen laite + miesten kondomi spermisidillä (esim. EE ja etonogestreeli)
    • Cerazette (desogestreeli) + miesten kondomi spermisidillä; Cerazette on tällä hetkellä ainoa erittäin tehokas progesteronipohjainen pilleri
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, hormonihoitoa (lukuun ottamatta LHRH-agonistia tai -antagonistia), immunoterapiaa, radioisotooppihoitoa tai RT-hoitoa 21 päivän kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista
• Bisfosfonaatti- tai RANKL-vasta-ainehoidon aloittaminen tai annoksen/hoito-ohjelman säätäminen 30 päivän sisällä ennen sykliä 1 päivä 1 on kielletty. potilaat, jotka saavat vakaata bisfosfonaattihoitoa, ovat kelvollisia ja voivat jatkaa
• Potilaat, jotka ovat saaneet muita tutkimusaineita viimeisten 28 päivän aikana ennen kiertoa 1 päivä 1
• Potilaat, joilla on hoitamattomia aivometastaaseja, selkäytimen kompressiota tai näyttöä oireellisista aivometastaaseista tai leptomeningeaalisesta sairaudesta, kuten tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI) on havaittu, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta. vaikka seulonta aivojen MRI:tä ei vaadita, se tulee suorittaa, jos se on kliinisesti aiheellista hoitavan tutkijan harkinnan mukaan; Jos potilaalla todetaan aivometastaasi, aivometastaasin hoidon tulee tapahtua ennen osallistumista tähän tutkimukseen

• Potilaille, joilla on tunnettuja ja hoidettuja aivometastaaseja, sallitaan tässä tutkimuksessa, jos he täyttävät KAIKKI seuraavat kriteerit:

  • Leesiot ovat pysyneet radiologisesti stabiileina vähintään kuuden viikon ajan aivojen säteilytyksen tai stereotaktisen aivojen radiokirurgian jälkeen, ja niiden on pysyttävä vakaina tutkimukseen saapumishetkellä
  • Radiologisesti ei esiinny massavaikutusta, eikä oireiden hallintaan tarvita steroideja yli 4 viikon ajan
• Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisemmin verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) signaalin estäjän tai polyadenosiinidifosfaattiriboosipolymeraasin (PARP) estäjää
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin sediranibi tai olaparibi
• Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, ritonaviiri- tai kobisistaatilla tehostetut proteaasi-inhibiittorit, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri), kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili), voimakkaat CYP3A-induktorit (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili); Vähintään 2 viikon huuhtoutumisjakso ennen sykliä 1 päivä 1 vaaditaan voimakkaille estäjille ja vähintään yksi viikko kohtalaisille estäjille; CYP3A-indusoijilta vaaditaan vähintään 4 viikon huuhtoutumisaika ennen sykliä 1 päivä 1; Entsalutamidille tai fenobarbitaalille vaaditaan vähintään 5 viikon huuhtelujakso ennen kiertoa 1 päivä 1; dihydropyridiinin kalsiumkanavasalpaajat ovat sallittuja verenpainetaudin hoidossa
• Luonnollisten kasviperäisten tuotteiden tai muiden "kansanhoitojen" nykyinen käyttö; jos potilaat ovat käyttäneet aiemmin, heidän on lopetettava luonnollisten kasviperäisten tuotteiden käyttö osallistuessaan tähän tutkimukseen; monivitamiini, kalsium (Ca)/D-vitamiini (D-vitamiini) ja muut vitamiinikompleksivalmisteet ovat sallittuja
• Potilaat, joilla on samanaikaisia ​​tai aikaisempia invasiivisia pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 5 vuoden aikana; henkilöt, joilla on rajoitetun vaiheen tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, rintasyöpä in situ tai ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä, ovat kelvollisia niin kauan kuin he ovat saaneet parantavaa hoitoa
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsemattomat kohtaukset meneillään tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Lepo-EKG, kun QT (QTc) on korjattu > 470 ms kahdessa tai useammassa ajankohdassa 24 tunnin aikana, havaittu 14 päivän sisällä hoidosta, tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä
• Aiempi sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä satunnaistamisesta
• Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä satunnaistamisesta
• NYHA-luokitus III tai IV
• Nykyinen sydämen rytmihäiriötila, joka vaatii samanaikaisesti rytmihäiriölääkkeen käyttöä; nopeusohjattu eteisvärinä on mahdollista
• Hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia kolmen vuoden sisällä satunnaistamisesta
• Kliinisesti merkittävä perifeerinen verisuonisairaus tai tunnettu vatsa-aortan aneurysma (halkaisija > 5 cm) tai aiempi aortan dissektio; Jos potilaalla on aiemmin ollut vatsa-aortan aneurysma (AAA), jonka halkaisija on >= 4 cm, toistuva ultraääni (US) viimeisten 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista vaaditaan dokumentoimaan, että se on < 5 cm, ja potilaan tulee oireeton aneurysmasta, ja verenpaine on oltava hyvin hallinnassa tämän protokollan mukaisesti
• Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 3 kuukauden sisällä ennen kiertoa 1 päivä 1 (perkutaaniset/endobronkiaaliset/endoskooppiset biopsiat ovat sallittuja)
• Aiempi suolitukos 1 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista
• Anamneesi hemoptysis viimeisen kuukauden aikana ennen satunnaistamista
• Keskuskeuhkovaurion kavitaatio tai radiografinen näyttö keuhkotulehduksesta tai muusta laajasta kahdenvälisestä keuhkosairaudesta, kuten interstitiaalinen keuhkosairaus
• Mikä tahansa aiemmin ollut maha-suolikanavan (GI) perforaatio, vatsansisäinen paise 3 kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista tai vatsan fisteli, ellei fisteli täytä kaikkia seuraavia: (a) fisteli on korjattu kirurgisesti, (b) ei ole ollut näyttöä fistelistä vähintään 6 kuukauteen ennen hoidon aloittamista, (c) potilaalla katsotaan olevan alhainen uusiutuvan fistelin riski ja (d) tapauksesta on keskusteltava tutkimuksen PI:n kanssa
• Nykyinen riippuvuus suonensisäisestä (IV) nesteytyksestä tai täydellisestä parenteraalisesta ravinnosta (TPN)
• Tunnettu koagulopatia tai verenvuotodiateesi; terapeuttista antikoagulanttia tai verihiutaleiden vastaista ainetta käyttävät ovat sallittuja vasta keskusteltuaan tutkimuksen PI:n kanssa
• Potilaat, joilla on ollut vatsansisäistä tai retroperitoneaalista verenvuotoa viimeisen 3 vuoden aikana, suljetaan pois.
• Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai akuutti myelogeeninen leukemia (AML) tai oireet, jotka viittaavat MDS:ään/AML:ään
• Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio; se johtuu mahdollisesta viruslääkkeiden vaatimuksesta, joka on kielletty tutkimuksessa; potilaat, joilla on ollut hepatiitti B tai C-hepatiitti ja joiden katsotaan parantuneen ja jotka eivät enää tarvitse hoitoa, voidaan ottaa mukaan, kun on kuultu asianomaista asiantuntijaa ja tutkimuksen PI:tä.
• Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT)
• Kokoverensiirrot viimeisen 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa
• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa)
• Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen