Testování kombinace dvou perorálních léků (Cediranib a Olaparib) ve srovnání s jedním lékem (Olaparib) u mužů s pokročilým karcinomem prostaty

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený progresivní, metastázující kastračně rezistentní adenokarcinom prostaty splňující VŠECHNY následující:

  • Patologie prostaty nebo metastatické onemocnění musí potvrdit diagnózu adenokarcinomu prostaty; smíšená histologie s jinými variantami, včetně, ale bez omezení na, malobuněčné nebo neuroendokrinní diferenciace musí být projednána s hlavním řešitelem studie (PI)
  • Metastáza musí být dokumentována rentgenovým důkazem
  • Kastrace rezistence musí být dokumentována chirurgickou nebo lékařskou kastrací se sérovým testosteronem < 50 ng/dl (< 2,0 nM); pokud je pacient léčen agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) (pacient, který nepodstoupil orchiektomii), tato léčba musí být zahájena alespoň 4 týdny před cyklem 1, dnem 1 a musí pokračovat po celou dobu studie

  • Progrese musí být doložena a dokumentována kterýmkoli z následujících parametrů

    • Dvě po sobě jdoucí rostoucí hodnoty PSA, nad výchozí hodnotu, v minimálně 1týdenních intervalech; minimální hodnota pro vstup do studie je 1,0 ng/ml nebo vyšší; referenční hodnota (#1) je poslední PSA naměřená před dokumentováním zvýšení, přičemž následné hodnoty byly získány s odstupem minimálně 1 týdne; pokud je PSA v časovém bodě 3 (hodnota #3A) větší než v bodě 2, pak byla splněna způsobilost; pokud PSA není větší než bod 2 (hodnota #3B), ale hodnota #4 je, pacient je způsobilý za předpokladu, že jsou splněna další kritéria, pokud jsou hodnoty 3A nebo #4 1 ng/ml nebo vyšší (Prostate Cancer Working Group 3)
    • Vzhled jedné nebo více nových lézí na kostním skenu
    • Progresivní onemocnění podle RECIST 1.1
• Musí mít nádorovou lézi bezpečně dostupnou pro biopsii podle uvážení zkoušejícího; zatímco pro biopsii je preferována metastáza měkkých tkání, kostní metastáza je pro biopsii povolena, pokud lze získat dostatek jader; bioptická léze nemůže být použita pro cílovou lézi pro hodnocení odpovědi
• Musí souhlasit s povinnými biopsiemi výzkumných nádorů (před léčbou a při léčbě); biopsie nádoru jsou povinné před léčbou a při léčbě; v postprogresi je volitelná biopsie
• Musí podstoupit alespoň dvě předchozí linie terapie mCRPC; chemoterapie taxanem podaná u metastatického kastračně citlivého onemocnění se nebude počítat, pokud u pacienta nedojde k progresi onemocnění do 12 měsíců od poslední dávky chemoterapie
• Musí mít očekávanou délku života větší nebo rovnou 16 týdnům
• Pokud pacient v současné době užívá prednison nebo jiné kortikosteroidy za účelem úlevy, dávka musí být nižší nebo rovna 10 mg denně nebo ekvivalentní dávce a musí být zahájena nejméně 4 týdny před cyklem 1 den 1
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 nebo hodnotitelné onemocnění s kostními metastázami prokázanými kostním skenem Tc99; povoleni jsou pouze pacienti s kostními metastázami (POZNÁMKA: uzliny >= 1,5 cm (ne >= 2 cm) v krátké ose jsou považovány za měřitelné, podle pracovní skupiny pro rakovinu prostaty 3 [PCWG3])
• Toxicita předchozí terapie (kromě alopecie) by měla být vyřešena na =< stupeň 1 podle National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0; pacientům s dlouhotrvající stabilní neuropatií stupně 2 nebo jinými (např. adrenální insuficiencí nebo hypotyreózou při stabilních dávkách substituční terapie) může být povoleno po projednání s hlavním řešitelem studie (PI)
• Věk >= 18 let. V současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití cediranibu nebo olaparibu u pacientů ve věku < 18 let, proto jsou vyloučeni ze zařazení
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Počet bílých krvinek (WBC) > 3 x 10^9/l (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mcL (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Hemoglobin >= 10 g/dl bez transfuze červených krvinek v balení v posledních 28 dnech (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Clearance kreatininu >= 51 ml/min, vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce (do 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Poměr bílkovin v moči: kreatininu (UPC) =< 1 (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) < 3násobek ústavní ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být < 5 x ULN ( do 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Parametry koagulace (mezinárodní normalizovaný poměr [INR] a aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT]) v rámci 1,25 x ULN ústavních limitů, s výjimkou případů, kdy bylo potvrzeno lupusové antikoagulancium, nebo s výjimkou pacientů na antikoagulaci (do 28 dnů před podáním studie léčba)
• Pacienti musí být schopni polykat perorální léky a nesmí mít gastrointestinální onemocnění, která by bránila vstřebávání cediranibu nebo olaparibu
• Přiměřeně kontrolovaná funkce štítné žlázy, bez příznaků dysfunkce štítné žlázy; pacienti mohou užívat substituční hormony štítné žlázy; asymptomatičtí pacienti se zvýšeným hormonem stimulujícím štítnou žlázu (TSH) s normálním T4/T3 se mohou zařadit a doporučuje se, aby následovali rutinní vyšetření funkce štítné žlázy, zejména pokud jsou randomizováni do ramene cediranib/olaparib
• Adekvátně kontrolovaný krevní tlak (TK) < 140 mmHg (systolický) a < 90 mmHg (diastolický) naměřený na klinice lékařem během 2 týdnů před zahájením studie; pacienti s hypertenzí mohou být léčeni maximálně 3 antihypertenzivy; pacientům, kteří užívají 3 antihypertenzní léky, se důrazně doporučuje, aby byli sledováni kardiologem nebo specialistou na krevní tlak pro léčbu TK, zatímco dodržují protokol
• Pacienti musí být ochotni a schopni kontrolovat a zaznamenávat denní hodnoty krevního tlaku, když jsou randomizováni do ramene obsahujícího cediranib

• Pacienti musí mít echokardiogramem zdokumentovanou ejekční frakci levé komory (LVEF) vyšší než je spodní hranice normálu instituce (nebo 55 %, pokud prahová hodnota pro normál není jinak specifikována institucionálními směrnicemi) získaná během 3 měsíců před registrací, pokud mají některé z následujících rizik faktory srdeční toxicity:

  • Klasifikace II podle New York Heart Association (NYHA) kontrolovaná léčbou
  • Předcházející centrální hrudní radiační terapie (RT), včetně RT srdce
  • Anamnéza infarktu myokardu během 12 měsíců před registrací
  • Předchozí léčba antracykliny
  • Předchozí léčba trastuzumabem
  • Předchozí anamnéza jiné významné poruchy srdeční funkce

• Mužští účastníci a jejich partnerky, které jsou sexuálně aktivní a mohou otěhotnět, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci (přijatelné metody viz níže) a nedarovat sperma po celou dobu trvání studie. léčbu a 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku (léků) k prevenci těhotenství u partnera; přijatelné metody antikoncepce, které se mají v této studii použít, zahrnují:

  • Kondom se spermicidem a jedním z následujících:

    • Perorální antikoncepce nebo hormonální terapie (např. hormonální implantáty)
    • Umístění nitroděložního tělíska

  • Mezi přijatelné nehormonální metody kontroly porodnosti patří:

    • úplná sexuální abstinence; abstinence musí být po celou dobu trvání studie a období vymývání léku
    • Vasektomizovaný sexuální partner plus mužský kondom; s ujištěním účastníka, že partner obdržel po vasektomii potvrzení azoospermie
    • Okluze vejcovodů plus mužský kondom se spermicidem
    • Nitroděložní tělísko (IUD) plus mužský kondom + spermicid; pokud jsou cívky opatřeny měděným páskem

  • Přijatelné hormonální metody:

    • Etonogestrelové implantáty (např. Implanon, Norplan) + mužský kondom se spermicidem
    • Normální a nízkodávkové kombinované perorální pilulky + mužský kondom se spermicidem
    • Transdermální systém norelgestromin/ethinylestradiol (EE) + mužský kondom se spermicidem
    • Intravaginální zařízení + mužský kondom se spermicidem (např. EE a etonogestrel)
    • Cerazette (desogestrel) + mužský kondom se spermicidem; cerazette je v současnosti jedinou vysoce účinnou pilulkou na bázi progesteronu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, hormonální terapii (kromě agonisty nebo antagonisty LHRH), imunoterapii, radioizotopovou terapii nebo RT během 21 dnů před zahájením podávání studijních látek
• Zahájení léčby bisfosfonáty nebo protilátkami proti RANKL nebo úprava dávky/režimu během 30 dnů před cyklem 1 den 1 je zakázáno; pacienti na stabilním bisfosfonátovém režimu jsou způsobilí a mohou pokračovat
• Pacienti, kteří během posledních 28 dnů před cyklem 1 den 1 dostávali jakékoli jiné hodnocené látky
• Pacienti s neléčenými mozkovými metastázami, kompresí míchy nebo prokázanými symptomatickými mozkovými metastázami nebo leptomeningeálním onemocněním, jak bylo zaznamenáno při skenování pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI), jsou z této klinické studie vyloučeni; ačkoliv screening mozku MRI není vyžadován, měl by být proveden, pokud je to klinicky indikováno podle uvážení ošetřujícího zkoušejícího; pokud by se u pacienta zjistily mozkové metastázy, léčba mozkových metastáz musí předcházet účasti v této studii

• U pacientů se známými a léčenými mozkovými metastázami je v této studii povoleno, pokud splňují VŠECHNA z následujících kritérií:

  • Léze zůstaly radiologicky stabilní po dobu nejméně šesti týdnů po dokončení ozařování mozku nebo stereotaktické radiochirurgie mozku a musí zůstat stabilní v době vstupu do studie
  • Radiologicky není přítomen žádný hromadný účinek a není potřeba steroidů pro kontrolu symptomů po dobu delší než 4 týdny
• Pacienti, kteří dříve dostávali inhibitor signalizace vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) nebo inhibitor polyadenosindifosfát-ribózapolymerázy (PARP)
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cediranib nebo olaparib
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir), středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil), silné induktory CYP3A (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil); minimální vymývací období 2 týdny před cyklem 1 den 1 je vyžadováno pro silné inhibitory a alespoň jeden týden pro středně silné inhibitory; pro induktory CYP3A je vyžadována minimální vymývací perioda 4 týdny před cyklem 1 den 1; pro enzalutamid nebo fenobarbital je vyžadována minimální vymývací doba 5 týdnů před cyklem 1 den 1; dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů jsou povoleny pro léčbu hypertenze
• Současné používání přírodních bylinných produktů nebo jiných „lidových prostředků“; pokud pacienti užívali dříve, musí během účasti v této studii přestat používat přírodní bylinné produkty; multivitamin, vápník (Ca)/vitamin D (vit D) a další doplňky vitaminového komplexu jsou povoleny
• Pacienti se souběžnými nebo předchozími invazivními malignitami během posledních 5 let; subjekty s omezeným stádiem bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomem in situ prsu nebo neinvazivním karcinomem močového měchýře, jsou způsobilé, pokud dostávali kurativní záměrnou terapii
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na nekontrolované záchvaty probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie
• Klidové EKG s korigovaným QT (QTc) > 470 ms ve dvou nebo více časových bodech během 24 hodin, zaznamenané během 14 dnů léčby, nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
• Anamnéza infarktu myokardu do 6 měsíců od randomizace
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky do 6 měsíců od randomizace
• NYHA klasifikace III nebo IV
• Současný stav srdeční arytmie vyžadující současné užívání antiarytmika; je povolena frekvenčně řízená fibrilace síní
• Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie do 3 let od randomizace
• Klinicky významné onemocnění periferních cév nebo známé aneuryzma břišní aorty (> 5 cm v průměru) nebo anamnéza disekce aorty; u pacientů se známou anamnézou aneuryzmatu abdominální aorty (AAA) s průměrem >= 4 cm, bude vyžadováno opakované ultrazvukové vyšetření (US) během posledních 6 měsíců před randomizací, aby se zdokumentovalo, že je =< 5 cm, a pacient musí být asymptomatické z aneuryzmatu a krevní tlak musí být dobře kontrolován, jak to vyžaduje tento protokol
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 3 měsíců před cyklem 1 den 1 (perkutánní/endobronchiální/endoskopické biopsie jsou povoleny)
• Anamnéza střevní obstrukce během 1 měsíce před zahájením studie
• Anamnéza hemoptýzy během posledního 1 měsíce před randomizací
• Přítomnost kavitace centrální plicní léze nebo rentgenový důkaz pneumonitidy nebo jiného rozsáhlého bilaterálního plicního onemocnění, jako je intersticiální plicní onemocnění
• Jakákoli gastrointestinální (GI) perforace v anamnéze, nitrobřišní absces v anamnéze během 3 měsíců před zahájením léčby nebo anamnéza abdominální píštěle, pokud historie píštěle nesplňuje všechny následující podmínky: (a) píštěl byla chirurgicky opravena, (b) tam nevykazoval výskyt píštěle po dobu nejméně 6 měsíců před zahájením léčby, (c) má se za to, že pacient má nízké riziko recidivující píštěle a (d) případ musí být projednán s PI studie
• Současná závislost na intravenózní (IV) hydrataci nebo celkové parenterální výživě (TPN)
• Známá koagulopatie nebo krvácivá diatéza; ti, kteří užívají terapeutickou antikoagulaci nebo protidestičkovou látku, jsou povoleni pouze po projednání se studiem PI
• Pacienti s anamnézou intraabdominálního krvácení nebo retroperitoneálního krvácení během posledních 3 let jsou vyloučeni
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem (MDS) nebo akutní myeloidní leukémií (AML) nebo příznaky připomínajícími MDS/AML
• Pacienti se známou infekcí virem aktivní lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo hepatitidou C; je to kvůli potenciálnímu požadavku na antivirové terapie, které jsou ve studii zakázány; pacientům s anamnézou hepatitidy B nebo hepatitidy C, kteří jsou považováni za vyléčené a již léčbu nevyžadují, může být umožněno zapsat se po konzultaci s příslušným specialistou a PI studie
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)
• Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie)
• Předchozí zápis do současného studia