Két orális gyógyszer-kombináció (Cediranib és Olaparib) tesztelése egyetlen gyógyszerrel (Olaparib) összehasonlítva előrehaladott prosztatarákos férfiaknál

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt progresszív, metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztata adenokarcinómával kell rendelkezniük, a következők teljesítésével:

  • A prosztata mirigy patológiájának vagy metasztatikus betegségének meg kell erősítenie a prosztata adenokarcinóma diagnózisát; A vegyes hisztológiát más változatokkal, beleértve, de nem kizárólagosan a kissejtes vagy neuroendokrin differenciációt, meg kell beszélni a vizsgálat vezető kutatójával (PI)
  • A metasztázisokat radiográfiai bizonyítékokkal kell dokumentálni
  • A kasztrációs rezisztenciát sebészeti vagy orvosi kasztrálással kell dokumentálni, szérum tesztoszteron < 50 ng/dl (< 2,0 nM); ha a beteget luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) agonistákkal kezelik (olyan beteg, aki nem esett át orchiectomián), ezt a terápiát az 1. ciklus 1. napján legalább 4 héttel el kell kezdeni, és a vizsgálat során végig kell folytatni.

  • Az előrehaladást a következő paraméterek bármelyikével igazolni és dokumentálni kell

    • Két egymást követő emelkedő PSA-érték, az alapvonal felett, legalább 1 hetes időközönként; a vizsgálatba való belépéshez szükséges minimális érték 1,0 ng/ml vagy nagyobb; a referenciaérték (#1) az utoljára mért PSA a növekedések dokumentálása előtt, és az ezt követő értékeket legalább 1 hét eltéréssel kapják; ha a PSA a 3. időpontban (#3A érték) nagyobb, mint a 2. pontban, akkor a jogosultság teljesült; ha a PSA nem nagyobb, mint a 2. pont (#3B érték), de a 4. érték igen, akkor a beteg jogosult, feltéve, hogy más kritériumok teljesülnek, ha a 3A vagy #4 érték 1 ng/ml vagy magasabb (Prosztatarák Munkacsoport) 3)
    • Egy vagy több új elváltozás megjelenése a csontvizsgálat során
    • Progresszív betegség a RECIST által 1.1
• A vizsgáló belátása szerint biopsziához biztonságosan hozzáférhető tumorsérüléssel kell rendelkeznie; míg a lágyszöveti áttétet részesítjük előnyben a biopsziához, a csontáttétet a biopsziához engedélyezzük mindaddig, amíg elegendő magot lehet nyerni; a biopsziás elváltozás nem használható céllézióként a válasz értékeléséhez
• Meg kell felelnie a kötelező kutatási tumorbiopsziáknak (előkezelés és kezelés utáni kezelés); a tumorbiopszia az előkezelés során és a kezelés során kötelező; opcionális biopszia van a progresszió után
• Meg kell kapnia legalább két korábbi mCRPC-terápiát; a metasztatikus kasztrációra érzékeny betegség esetén alkalmazott taxán kemoterápia nem számít, kivéve, ha a betegnél a betegség progressziója az utolsó dózisú kemoterápia után 12 hónapon belül
• A várható élettartamnak legalább 16 hétnek kell lennie
• Ha a beteg jelenleg prednizont vagy más kortikoszteroidokat szed a palliáció enyhítésére, az adagnak napi 10 mg-nál vagy azzal egyenértékűnek kell lennie, és a kezelést a ciklus előtt legalább 4 héttel kell elkezdeni 1. nap.
• A betegeknek a RECIST v1.1-gyel mérhető betegséggel vagy a Tc99 csontvizsgálattal kimutatott csontmetasztázisokkal rendelkező értékelhető betegséggel kell rendelkezniük; csak csontmetasztázisokkal rendelkező betegek engedélyezettek (MEGJEGYZÉS: a rövid tengelyben a >= 1,5 cm-es (nem >= 2 cm-es) csomópontok mérhetőek, a The Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3] szerint)
• A korábbi terápia toxicitását (az alopecia kivételével) =< 1-es fokozatra kell feloldani a National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 szerint; a hosszú ideje fennálló stabil 2-es fokozatú neuropátiában vagy más esetekben (pl. mellékvese-elégtelenségben vagy hypothyreosisban szenvedő betegek stabil dózisú helyettesítő terápia mellett) a vizsgálat vezető kutatójával (PI) folytatott megbeszélést követően engedélyezhetők.
• Életkor >= 18 év. Jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a cediranib vagy az olaparib 18 évesnél fiatalabb betegeknél történő alkalmazására vonatkozó adagolási vagy nemkívánatos eseményekről, így kizárják őket a felvételből.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 (Karnofsky >= 70%)
• Fehérvérszám (WBC) > 3 x 10^9/l (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• Hemoglobin >= 10 g/dl csomagos vörösvérsejt transzfúzió nélkül az elmúlt 28 napban (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• Kreatinin clearance >= 51 ml/perc, a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva (a vizsgálati kezelés beadása előtt 28 napon belül)
• Vizeletfehérje: kreatinin arány (UPC) =< 1 (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• Összes bilirubin = a normál intézményi felső határ (ULN) 1,5-szerese (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) <3-szorosa az intézményi ULN-nek, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának 5-szörösénél kell lenniük. a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• A véralvadási paraméterek (nemzetközi normalizált arány [INR] és aktivált parciális tromboplasztin idő [aPTT]) a normálérték felső határának 1,25-szeresén belül, kivéve, ha a lupus antikoagulánst igazolták, vagy a véralvadásgátló kezelés alatt álló betegek kivételével (a vizsgálat beadása előtt 28 napon belül) kezelés)
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszerek lenyelésére, és nem lehet olyan gyomor-bélrendszeri betegségük, amely megakadályozná a cediranib vagy az olaparib felszívódását.
• Megfelelően szabályozott pajzsmirigyműködés, pajzsmirigy-működési zavar tünetei nélkül; a betegek pajzsmirigyhormonpótló gyógyszert kaphatnak; Emelkedett pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) normális T4/T3 mellett tünetmentes betegek felvétele megengedett, és ajánlott rutinszerű pajzsmirigyfunkciós vizsgálat elvégzése, különösen, ha randomizálják őket a cediranib/olaparib csoportba.
• Megfelelően szabályozott vérnyomás (BP) < 140 Hgmm (szisztolés) és < 90 Hgmm (diasztolés) a klinikán, amelyet egy egészségügyi szakember vett fel a vizsgálat megkezdése előtt 2 héten belül; a magas vérnyomásban szenvedő betegek legfeljebb 3 vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel kezelhetők; A 3 vérnyomáscsökkentő gyógyszert szedő betegeknek erősen ajánlott kardiológus vagy vérnyomás-specialista követése a vérnyomás kezelésére a protokoll alatt.
• A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük a napi vérnyomásértékek ellenőrzésére és rögzítésére, amikor véletlenszerűen cediranib tartalmú karba osztják be.

• A betegeknek echokardiogrammal dokumentált bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) kell rendelkezniük, amely meghaladja az intézmény normál alsó határát (vagy 55%-ot, ha a normál küszöbértéket az intézményi irányelvek másként nem határozzák meg) a regisztrációt megelőző 3 hónapon belül, ha fennáll a következő kockázatok bármelyike A szívtoxicitást befolyásoló tényezők:

  • A New York-i Szívszövetség (NYHA) II. osztályozása kezeléssel kontrollált
  • Korábbi központi mellkasi sugárterápia (RT), beleértve a szív RT-jét
  • Szívinfarktus a kórtörténetben a regisztrációt megelőző 12 hónapon belül
  • Előzetes antraciklin kezelés
  • Előzetes trastuzumab kezelés
  • Egyéb jelentős szívműködési károsodás a kórtörténetben

• A szexuálisan aktív és fogamzóképes férfi résztvevőknek és női partnereiknek el kell fogadniuk két rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma kombinált alkalmazását (az elfogadható módszereket lásd alább), és nem szabad spermát adni a vizsgálat teljes időtartama alatt. kezelés és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 3 hónapig a partner terhességének megelőzése érdekében; Az ebben a tanulmányban használható fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Óvszer spermiciddel és a következők egyikével:

    • Orális fogamzásgátló vagy hormonterápia (pl. hormon implantátumok)
    • Méhen belüli eszköz elhelyezése

  • Az elfogadható nem hormonális születésszabályozási módszerek a következők:

    • Teljes szexuális absztinencia; az absztinencia a vizsgálat teljes időtartamára és a gyógyszer kiürülési időszakára vonatkozik
    • Vasectomizált szexuális partner plusz férfi óvszer; a résztvevők megbizonyosodtak arról, hogy a partner vasectomia után azoospermia megerősítést kapott
    • Tubus elzáródás plusz férfi óvszer spermiciddel
    • Méhen belüli eszköz (IUD) plusz férfi óvszer+spermicid; feltéve, hogy a tekercsek rézszalagosak

  • Elfogadható hormonális módszerek:

    • Etonogestrel implantátumok (pl. Implanon, Norplan) + férfi óvszer spermiciddel
    • Normál és alacsony dózisú kombinált orális tabletták + férfi óvszer spermiciddel
    • Norelgesztromin/etinilösztradiol (EE) transzdermális rendszer + férfi óvszer spermiciddel
    • Intravaginális eszköz + férfi óvszer spermiciddel (pl. EE és etonogesztrel)
    • Cerazette (desogestrel) + férfi óvszer spermiciddel; A cerazette jelenleg az egyetlen rendkívül hatékony progeszteron alapú tabletta
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik kemoterápiában, hormonterápiában (kivéve LHRH agonista vagy antagonista), immunterápiában, radioizotópos kezelésben vagy RT-ben részesültek a vizsgálati szerekkel történő kezelés megkezdése előtt 21 napon belül
• Tilos a biszfoszfonát- vagy RANKL-antitest-terápia megkezdése vagy a dózis/kezelési rend módosítása a ciklust megelőző 30 napon belül, 1. nap 1; stabil biszfoszfonát kezelésben részesülő betegek jogosultak és folytathatják
• Azok a betegek, akik a ciklust megelőző elmúlt 28 napban bármilyen más vizsgálati szert kaptak 1. nap 1
• A kezeletlen agyi áttétek, gerincvelő-kompresszió vagy tüneti agyi metasztázisok vagy leptomeningeális betegség esetén a számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vizsgálata alapján nem vehetnek részt ebből a klinikai vizsgálatból. míg az agy MRI szűrésére nincs szükség, azt klinikailag indokolt esetben a kezelő vizsgáló döntése alapján kell elvégezni; Ha a betegnél agyi áttétet észlelnek, az agyi metasztázis kezelésének meg kell előznie a vizsgálatban való részvételt

• Az ismert és kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek esetében megengedett ebben a vizsgálatban, ha megfelelnek az alábbi kritériumoknak ÖSSZES:

  • A léziók radiológiailag stabilak maradtak legalább hat hétig az agybesugárzás vagy a sztereotaxiás agyi sugársebészet befejezése után, és stabilnak kell maradniuk a vizsgálatba való belépés időpontjában.
  • Radiológiailag nincs tömeghatás, és 4 hétnél tovább nincs szükség szteroidra a tünetek kezelésére
• Azok a betegek, akik korábban vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) jelátviteli gátlót vagy poliadenozin-difoszfát-ribóz polimeráz (PARP) gátlót kaptak
• A cediranibhoz vagy olaparibhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Ismert erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir), mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil), erős CYP3A induktorok (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil); a ciklus 1. napja előtt legalább 2 hetes kiürülési időszak szükséges erős inhibitorok esetén, és legalább egy hét mérsékelt inhibitorok esetén; a ciklus 1. napja előtt legalább 4 hetes kiürülési időszak szükséges a CYP3A induktorok esetében; az enzalutamid vagy a fenobarbitál esetében a ciklus 1. napja előtt legalább 5 hetes kimosási időszak szükséges; dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók megengedettek a magas vérnyomás kezelésére
• Természetes növényi termékek vagy más „népi gyógymódok” jelenlegi használata; ha korábban használták, a betegeknek abba kell hagyniuk a természetes növényi termékek használatát, amíg részt vesznek ebben a vizsgálatban; multivitamin, kalcium (Ca)/D-vitamin (D-vitamin) és egyéb vitaminkomplex-kiegészítők megengedettek
• Az elmúlt 5 évben egyidejűleg vagy korábban invazív rosszindulatú daganatban szenvedő betegek; korlátozott stádiumú bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómában, in situ emlőkarcinómában vagy nem izom-invazív hólyagrákban szenvedő alanyok mindaddig jogosultak, amíg gyógyító szándékos terápiát kaptak.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Nyugalmi EKG korrigált QT-idővel (QTc) > 470 msec, 24 órás időszakon belül két vagy több időpontban, a kezelést követő 14 napon belül, vagy hosszú QT-szindróma a családban
• Szívinfarktus anamnézisében a randomizációt követő 6 hónapon belül
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham a randomizációt követő 6 hónapon belül
• NYHA besorolás III vagy IV
• Jelenlegi szívritmuszavar, amely antiaritmiás gyógyszer egyidejű alkalmazását igényli; ütemben szabályozott pitvarfibrilláció lehetővé teszi
• Hipertóniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia anamnézisében a randomizációt követő 3 éven belül
• Klinikailag jelentős perifériás érbetegség vagy ismert hasi aorta aneurizma (> 5 cm átmérőjű) vagy aorta disszekciója; Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében 4 cm-nél nagyobb átmérőjű hasi aorta aneurizma (AAA) szerepel, a randomizációt megelőző utolsó 6 hónapban ismételt ultrahang (US) vizsgálatnak kell dokumentálnia, hogy az =<5 cm. tünetmentes az aneurizmától, és a vérnyomást jól szabályozni kell a jelen protokoll szerint
• Nagy sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a ciklus 1. napját megelőző 3 hónapon belül (percutan/endobronchialis/endoszkópos biopszia megengedett)
• Az anamnézisben szereplő bélelzáródás a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt 1 hónapon belül
• A véletlen besorolást megelőző utolsó 1 hónapban hemoptysis anamnézisében
• Központi tüdőlézió kavitációja, tüdőgyulladás vagy más kiterjedt kétoldali tüdőbetegség, például intersticiális tüdőbetegség röntgenvizsgálata
• Bármilyen anamnézisben szereplő gyomor-bélrendszeri (GI) perforáció, intraabdominalis tályog a kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, vagy a kórelőzményben szereplő hasi sipoly, kivéve, ha a sipoly előzményei megfelelnek a következők mindegyikének: (a) a sipolyt műtéti úton javították, (b) a kezelés megkezdése előtt legalább 6 hónapig nem mutatkozott fisztula, (c) a betegnél alacsony a kiújuló sipoly kockázata, és (d) az esetet meg kell beszélni a vizsgálati PI-vel
• Jelenlegi függőség az intravénás (IV) hidratálástól vagy a teljes parenterális táplálástól (TPN)
• Ismert koagulopátia vagy vérzéses diathesis; a terápiás véralvadásgátló vagy thrombocyta-aggregáció ellenes szereket szedők csak a vizsgálati PI-vel való megbeszélést követően engedélyezettek
• Azok a betegek, akiknek az elmúlt 3 évben intraabdominális vagy retroperitoneális vérzése volt, kizárták
• myelodysplasiás szindrómában (MDS) vagy akut mielogén leukémiában (AML), vagy MDS/AML-re utaló tünetekben szenvedő betegek
• Ismert aktív humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vagy hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek; ez a vizsgálatban tiltott vírusellenes terápiák lehetséges követelménye miatt van; Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében hepatitis B vagy hepatitis C szerepel, és akiket meggyógyultnak ítéltek, és már nem igényelnek kezelést, a megfelelő szakorvossal és a vizsgálati PI-vel folytatott konzultációt követően engedélyezhetik a felvételét.
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció (dUCBT)
• Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban
• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik)
• Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba