Testen von zwei oralen Medikamentenkombinationen (Cediranib und Olaparib) im Vergleich zu einem einzelnen Medikament (Olaparib) für Männer mit fortgeschrittenem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes progressives, metastasiertes, kastrationsresistentes Prostataadenokarzinom haben, indem sie ALLE folgenden Kriterien erfüllen:

  • Die Pathologie der Prostata oder eine metastatische Erkrankung muss die Diagnose eines Prostata-Adenokarzinoms bestätigen; gemischte Histologie mit anderen Varianten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf kleinzellige oder neuroendokrine Differenzierung, muss mit dem Studienleiter (PI) besprochen werden
  • Metastasen müssen röntgenologisch dokumentiert werden
  • Kastrationsresistenz muss mit chirurgischer oder medizinischer Kastration mit Serumtestosteron < 50 ng/dL (< 2,0 nM) dokumentiert werden; Wenn der Patient mit Agonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) behandelt wird (Patient, der sich keiner Orchiektomie unterzogen hat), muss diese Therapie mindestens 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, begonnen und während der gesamten Studie fortgesetzt werden

  • Die Progression muss durch einen der folgenden Parameter nachgewiesen und dokumentiert werden

    • Zwei aufeinanderfolgend steigende PSA-Werte über dem Ausgangswert in Abständen von mindestens 1 Woche; der Mindestwert für die Teilnahme an der Studie beträgt 1,0 ng/ml oder mehr; der Referenzwert (#1) ist der letzte PSA-Wert, der gemessen wurde, bevor Anstiege dokumentiert wurden, wobei nachfolgende Werte im Abstand von mindestens 1 Woche gemessen wurden; wenn der PSA zum Zeitpunkt 3 (Wert Nr. 3A) größer ist als der zum Zeitpunkt 2, dann ist die Berechtigung erfüllt; wenn der PSA-Wert nicht größer als Punkt 2 (Wert #3B), aber Wert #4 ist, ist der Patient geeignet, vorausgesetzt, dass andere Kriterien erfüllt sind, wenn die Werte 3A oder #4 1 ng/ml oder höher sind (Prostate Cancer Working Group 3)
    • Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen im Knochenscan
    • Progressive Erkrankung nach RECIST 1.1
• Muss eine Tumorläsion haben, die nach Ermessen des Ermittlers für eine Biopsie sicher zugänglich ist; während eine Weichteilmetastase für eine Biopsie bevorzugt wird, ist eine Knochenmetastase für eine Biopsie zulässig, solange genügend Kerne erhalten werden können; Eine biopsierte Läsion kann nicht als Zielläsion für die Beurteilung des Ansprechens verwendet werden
• Muss mit den obligatorischen Forschungstumorbiopsien (Vorbehandlung und Nachbehandlung) einverstanden sein; Tumorbiopsien sind vor und während der Behandlung obligatorisch; Es gibt eine optionale Biopsie nach der Progression
• Muss mindestens zwei eine vorherige Therapielinie für mCRPC erhalten haben; eine Taxan-Chemotherapie, die für eine metastasierte kastrationsempfindliche Erkrankung verabreicht wird, zählt nicht, es sei denn, der Patient entwickelt innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Chemotherapie-Dosis eine Krankheitsprogression
• Muss eine Lebenserwartung von mindestens 16 Wochen haben
• Wenn der Patient derzeit Prednison oder andere Kortikosteroide zur Linderung einnimmt, muss die Dosis kleiner oder gleich 10 mg pro Tag oder der entsprechenden Dosis sein und mindestens 4 Wochen vor Tag 1 des Zyklus 1 begonnen worden sein
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 oder eine auswertbare Erkrankung mit Knochenmetastasen haben, die durch einen Tc99-Knochenscan nachgewiesen wurden; nur Patienten mit Knochenmetastasen sind erlaubt (HINWEIS: Knoten >= 1,5 cm (nicht >= 2 cm) in der kurzen Achse gelten als messbar, gemäß The Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3])
• Toxizitäten früherer Therapien (außer Alopezie) sollten auf =< Grad 1 gemäß National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 behoben werden; Patienten mit langanhaltender stabiler Neuropathie Grad 2 oder anderen (z. B. Nebenniereninsuffizienz oder Hypothyreose unter stabilen Dosen einer Ersatztherapie) können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt (PI) der Studie zugelassen werden.
• Alter >= 18 Jahre. Es sind derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Cediranib oder Olaparib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar, weshalb sie von der Aufnahme ausgeschlossen sind
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Weißes Blutbild (WBC) > 3 x 10^9/l (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Blutplättchen >= 100.000/μl (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Hämoglobin >= 10 g/dl ohne Erythrozytentransfusion in den letzten 28 Tagen (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments)
• Kreatinin-Clearance >= 51 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Protein im Urin: Kreatininverhältnis (UPC) von = < 1 (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 3-fache institutionelle ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie < 5 x ULN sein ( innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments)
• Gerinnungsparameter (international normalisierte Ratio [INR] und aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT]) innerhalb von 1,25 x ULN der institutionellen Grenzen, außer wenn ein Lupus-Antikoagulans bestätigt wurde, oder außer bei Patienten unter Antikoagulation (innerhalb von 28 Tagen vor der Durchführung der Studie). Behandlung)
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und dürfen keine Magen-Darm-Erkrankungen haben, die eine Resorption von Cediranib oder Olaparib ausschließen würden
• Angemessen kontrollierte Schilddrüsenfunktion ohne Symptome einer Schilddrüsenfunktionsstörung; Patienten können Schilddrüsenhormon-Ersatzmedikamente einnehmen; asymptomatische Patienten mit erhöhtem Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH) und normalem T4/T3 dürfen aufgenommen werden, und es wird empfohlen, sich einem routinemäßigen Schilddrüsenfunktionstest anzuschließen, insbesondere wenn sie randomisiert in den Cediranib/Olaparib-Arm eingeteilt werden
• Angemessen kontrollierter Blutdruck (BP) < 140 mmHg (systolisch) und < 90 mmHg (diastolisch), gemessen in der Klinik durch einen Arzt innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie; Patienten mit Bluthochdruck können mit bis zu maximal 3 blutdrucksenkenden Medikamenten behandelt werden; Patienten, die 3 blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, wird dringend empfohlen, sich während des Protokolls von einem Kardiologen oder Blutdruckspezialisten zur Behandlung des Blutdrucks begleiten zu lassen
• Die Patienten müssen willens und in der Lage sein, die täglichen Blutdruckwerte zu überprüfen und aufzuzeichnen, wenn sie in einen Cediranib-haltigen Arm randomisiert werden

• Patienten müssen innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung eine dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) durch Echokardiogramm aufweisen, die größer ist als die untere Normgrenze der Institution (oder 55 %, wenn die Schwelle für Normalwerte nicht anderweitig in den institutionellen Richtlinien festgelegt ist), wenn sie eines der folgenden Risiken haben Faktoren für kardiale Toxizitäten:

  • Eine Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) von II, die durch die Behandlung kontrolliert wird
  • Vorherige zentrale thorakale Strahlentherapie (RT), einschließlich RT zum Herzen
  • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 12 Monaten vor der Registrierung
  • Vorbehandlung mit Anthrazyklinen
  • Vorbehandlung mit Trastuzumab
  • Vorgeschichte anderer signifikanter eingeschränkter Herzfunktion

• Männliche Teilnehmer und ihre Partnerinnen, die sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, müssen der kombinierten Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung zustimmen (siehe unten für akzeptable Methoden) und dürfen während der gesamten Dauer der Studie kein Sperma spenden Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente, um eine Schwangerschaft bei einem Partner zu verhindern; Akzeptable Verhütungsmethoden, die in dieser Studie verwendet werden können, umfassen:

  • Kondom mit Spermizid und einem der folgenden:

    • Orale Kontrazeptiva oder Hormontherapie (z. Hormonimplantate)
    • Platzierung einer intrauterinen Vorrichtung

  • Zu den akzeptablen nicht-hormonellen Verhütungsmethoden gehören:

    • Totale sexuelle Abstinenz; Die Abstinenz muss für die gesamte Dauer der Studie und die Auswaschphase des Arzneimittels gelten
    • Vasektomieter Sexualpartner plus Kondom für Männer; mit Zusicherung des Teilnehmers, dass der Partner nach der Vasektomie eine Azoospermie-Bestätigung erhalten hat
    • Tubenverschluss plus Männerkondom mit Spermizid
    • Intrauterinpessar (IUP) plus Kondom für Männer + Spermizid; vorausgesetzt, die Spulen sind mit Kupferbändern versehen

  • Akzeptable hormonelle Methoden:

    • Etonogestrel-Implantate (z. B. Implanon, Norplan) + Kondom für Männer mit Spermizid
    • Normale und niedrig dosierte kombinierte orale Pillen + Kondom für Männer mit Spermizid
    • Norelgestromin/Ethinylestradiol (EE) transdermales System + Kondom für Männer mit Spermizid
    • Intravaginale Vorrichtung + Kondom für Männer mit Spermizid (z. B. EE und Etonogestrel)
    • Cerazette (Desogestrel) + Kondom für Männer mit Spermizid; Cerazette ist derzeit die einzige hochwirksame Pille auf Progesteronbasis
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienmittel eine Chemotherapie, Hormontherapie (außer LHRH-Agonist oder -Antagonist), Immuntherapie, Radioisotopentherapie oder RT erhalten haben
• Der Beginn einer Bisphosphonat- oder RANKL-Antikörpertherapie oder die Anpassung der Dosis/des Behandlungsschemas innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 des Zyklus 1 ist verboten; Patienten mit einem stabilen Bisphosphonat-Regime sind geeignet und können fortgeführt werden
• Patienten, die in den letzten 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 andere Prüfpräparate erhalten haben
• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression oder Anzeichen von symptomatischen Hirnmetastasen oder leptomeningealer Erkrankung, wie auf Computertomographie (CT)- oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Scans festgestellt, sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen; Während Screening-MRT des Gehirns nicht erforderlich ist, sollte es nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes durchgeführt werden, wenn es klinisch indiziert ist; Sollte bei einem Patienten eine Hirnmetastasierung festgestellt werden, muss die Behandlung der Hirnmetastasierung der Teilnahme an dieser Studie vorausgehen

• Patienten mit bekannten und behandelten Hirnmetastasen sind in dieser Studie zugelassen, wenn sie ALLE der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Die Läsionen sind für mindestens sechs Wochen nach Abschluss der Gehirnbestrahlung oder stereotaktischen Radiochirurgie des Gehirns radiologisch stabil geblieben und müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts stabil bleiben
  • Radiologisch ist kein Masseneffekt vorhanden und es sind keine Steroide zur Symptomkontrolle für mehr als 4 Wochen erforderlich
• Patienten, denen zuvor ein Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) oder ein Polyadenosindiphosphat-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitor verabreicht wurde
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cediranib oder Olaparib zurückzuführen sind
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir), moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil), starke CYP3A-Induktoren (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil); eine Auswaschphase von mindestens 2 Wochen vor Tag 1 des Zyklus 1 ist für starke Inhibitoren und mindestens eine Woche für mittelstarke Inhibitoren erforderlich; für CYP3A-Induktoren ist eine Auswaschphase von mindestens 4 Wochen vor Tag 1 des Zyklus 1 erforderlich; für Enzalutamid oder Phenobarbital ist eine Auswaschphase von mindestens 5 Wochen vor Tag 1 des Zyklus 1 erforderlich; Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker sind zur Behandlung von Bluthochdruck zugelassen
• Aktuelle Verwendung von natürlichen Kräuterprodukten oder anderen "Volksheilmitteln"; Bei vorheriger Anwendung müssen die Patienten die Verwendung natürlicher pflanzlicher Produkte einstellen, während sie an dieser Studie teilnehmen; Multivitamin, Calcium (Ca)/Vitamin D (Vit D) und andere Vitaminkomplex-Ergänzungen sind erlaubt
• Patienten mit begleitenden oder früheren invasiven malignen Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre; Patienten mit Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut im begrenzten Stadium, Karzinom in situ der Brust oder nicht muskelinvasivem Blasenkrebs sind förderfähig, solange sie eine Therapie mit kurativer Absicht erhalten haben
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Krampfanfälle, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Ruhe-EKG mit korrigiertem QT (QTc) > 470 ms zu zwei oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden, festgestellt innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung, oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten nach der Randomisierung
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten nach der Randomisierung
• NYHA-Klassifikation III oder IV
• Aktuelle Herzrhythmusstörungen, die die gleichzeitige Anwendung von Antiarrhythmika erfordern; frequenzgesteuertes Vorhofflimmern ist erlaubt
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie innerhalb von 3 Jahren nach der Randomisierung
• Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung oder bekanntes abdominales Aortenaneurysma (> 5 cm Durchmesser) oder Vorgeschichte einer Aortendissektion; Bei Patienten mit bekannter Anamnese eines abdominalen Aortenaneurysmas (AAA) mit einem Durchmesser von >= 4 cm ist ein wiederholter Ultraschall (US) innerhalb der letzten 6 Monate vor der Randomisierung erforderlich, um zu dokumentieren, dass es = < 5 cm ist, und der Patient muss es sein asymptomatisch vom Aneurysma, und der Blutdruck muss wie in diesem Protokoll gefordert gut kontrolliert werden
• Ein größerer chirurgischer Eingriff, eine offene Biopsie oder eine signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 3 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1 (perkutane/endobronchiale/endoskopische Biopsien sind zulässig)
• Vorgeschichte von Darmverschluss innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Studienmedikation
• Vorgeschichte von Hämoptysen innerhalb des letzten 1 Monats vor der Randomisierung
• Vorhandensein einer Kavitation einer zentralen Lungenläsion oder röntgenologischer Nachweis einer Pneumonitis oder einer anderen ausgedehnten bilateralen Lungenerkrankung wie einer interstitiellen Lungenerkrankung
• Jegliche Magen-Darm-Perforation (GI) in der Vorgeschichte, intraabdominaler Abszess in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn oder Bauchfistel in der Vorgeschichte, es sei denn, die Fistelvorgeschichte erfüllt alle folgenden Voraussetzungen: (a) die Fistel wurde chirurgisch repariert, (b) dort seit mindestens 6 Monaten vor Beginn der Behandlung kein Hinweis auf eine Fistel vorliegt, (c) bei dem Patienten ein geringes Risiko für eine wiederkehrende Fistel besteht und (d) der Fall mit dem PI der Studie besprochen werden muss
• Aktuelle Abhängigkeit von intravenöser (IV) Flüssigkeitszufuhr oder vollständiger parenteraler Ernährung (TPN)
• Bekannte Koagulopathie oder Blutungsdiathese; Patienten mit therapeutischer Antikoagulation oder Thrombozytenaggregationshemmern sind nur nach Rücksprache mit dem PI der Studie erlaubt
• Patienten mit intraabdominellen Blutungen oder retroperitonealen Blutungen in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 3 Jahre sind ausgeschlossen
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) oder Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten
• Patienten mit bekannter aktiver Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; es liegt an der potenziellen Notwendigkeit antiviraler Therapien, die in der Studie verboten sind; Patienten mit einer Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C, die als geheilt gelten und nicht mehr behandelt werden müssen, können nach Rücksprache mit dem jeweiligen Facharzt und dem Studien-PI aufgenommen werden
• Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)
• Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Aufnahme in die Studie
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal von AstraZeneca als auch für das Personal am Studienzentrum)
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie