Testen van twee combinaties van orale geneesmiddelen (Cediranib en Olaparib) in vergelijking met een enkelvoudig geneesmiddel (Olaparib) voor mannen met vergevorderde prostaatkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigd progressief, gemetastaseerd castratieresistent prostaatadenocarcinoom hebben door aan ALLE volgende voorwaarden te voldoen:

  • Pathologie van de prostaatklier of metastatische ziekte moet de diagnose van prostaatadenocarcinoom bevestigen; gemengde histologie met andere varianten, inclusief maar niet beperkt tot kleincellige of neuro-endocriene differentiatie, moet worden besproken met de hoofdonderzoeker van het onderzoek (PI)
  • Metastase moet worden gedocumenteerd door radiografisch bewijs
  • Castratieweerstand moet worden gedocumenteerd met chirurgische of medische castratie met serumtestosteron < 50 ng/dL (< 2,0 nM); als de patiënt wordt behandeld met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonisten (patiënt die geen orchidectomie heeft ondergaan), moet deze therapie ten minste 4 weken vóór cyclus 1, dag 1, zijn gestart en gedurende het hele onderzoek worden voortgezet

  • Progressie moet worden aangetoond en gedocumenteerd aan de hand van een van de volgende parameters

    • Twee opeenvolgend stijgende PSA-waarden, boven de basislijn, met een interval van minimaal 1 week; de minimale waarde om deel te nemen aan het onderzoek is 1,0 ng/ml of hoger; de referentiewaarde (#1) is de laatste gemeten PSA voordat stijgingen worden gedocumenteerd, waarbij de daaropvolgende waarden met een tussenpoos van minimaal 1 week worden verkregen; als de PSA op tijdstip 3 (waarde #3A) groter is dan die op punt 2, dan is aan de geschiktheid voldaan; als de PSA niet groter is dan punt 2 (waarde #3B), maar waarde #4 wel, dan komt de patiënt in aanmerking ervan uitgaande dat aan andere criteria wordt voldaan, als waarden 3A of #4 1 ng/ml of hoger zijn (Prostate Cancer Working Group 3)
    • Verschijning van een of meer nieuwe laesies op botscan
    • Progressieve ziekte door RECIST 1.1
• Moet een tumorlaesie hebben die veilig toegankelijk is voor biopsie volgens het oordeel van de onderzoeker; terwijl een metastase van zacht weefsel de voorkeur heeft voor een biopsie, is een botmetastase toegestaan ​​voor een biopsie zolang er voldoende kernen kunnen worden verkregen; een biopsie van een laesie kan niet worden gebruikt als doellaesie voor responsbeoordeling
• Moet akkoord gaan met de verplichte onderzoekstumorbiopten (voorbehandeling en nabehandeling); tumorbiopten zijn verplicht bij voorbehandeling en bij behandeling; er is een optionele biopsie bij post-progressie
• Moet ten minste twee eerdere therapielijnen voor mCRPC hebben gekregen; een taxaanchemotherapie die wordt toegediend voor gemetastaseerde castratiegevoelige ziekte telt niet mee, tenzij de patiënt ziekteprogressie ontwikkelt binnen 12 maanden na de laatste dosis chemotherapie
• Moet een levensverwachting hebben van meer dan of gelijk aan 16 weken
• Als de patiënt momenteel prednison of andere corticosteroïden gebruikt voor palliatie, moet de dosis lager zijn dan of gelijk zijn aan 10 mg per dag of de equivalente dosis en moet er minstens 4 weken voor cyclus 1 mee zijn begonnen.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1, of een evalueerbare ziekte met botmetastasen aangetoond door Tc99-botscan; patiënten met alleen botmetastasen zijn toegestaan ​​(LET OP: knopen >= 1,5 cm (niet >= 2 cm) in de korte as worden als meetbaar beschouwd, volgens The Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3])
• Toxiciteiten van eerdere therapie (behalve alopecia) moeten worden opgelost tot =< graad 1 volgens National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0; patiënten met langdurige stabiele graad 2 neuropathie of andere (bijv. bijnierinsufficiëntie of hypothyreoïdie op stabiele doses vervangende therapie) kunnen worden toegestaan ​​na overleg met de hoofdonderzoeker (PI) van het onderzoek
• Leeftijd >= 18 jaar. Er zijn momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar over het gebruik van cediranib of olaparib bij patiënten < 18 jaar, waardoor zij worden uitgesloten van inschrijving
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 (Karnofsky >= 70%)
• Aantal witte bloedcellen (WBC) > 3 x 10^9/L (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Hemoglobine >= 10 g/dL zonder rode bloedceltransfusie in de afgelopen 28 dagen (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Creatinineklaring >= 51 ml/min, berekend met de formule van Cockcroft-Gault (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling)
• Urine eiwit: creatinine ratio (UPC) van =< 1 (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van studiebehandeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN) (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) < 3 keer institutionele ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze < 5 x ULN moeten zijn ( binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van studiebehandeling)
• Stollingsparameters (international normalized ratio [INR] en geactiveerde partiële tromboplastinetijd [aPTT]) binnen 1,25 x ULN institutionele limieten, behalve wanneer een lupus-anticoagulans is bevestigd, of behalve patiënten die antistolling gebruiken (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van behandeling)
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen slikken en mogen geen gastro-intestinale aandoeningen hebben die de absorptie van cederanib of olaparib verhinderen
• Adequaat gecontroleerde schildklierfunctie, zonder symptomen van schildklierdisfunctie; patiënten kunnen schildklierhormoonvervangende medicatie gebruiken; asymptomatische patiënten met verhoogd thyroïdstimulerend hormoon (TSH) met normale T4/T3 mogen worden ingeschreven, en het wordt aanbevolen om routinematige schildklierfunctietesten uit te voeren, vooral als ze gerandomiseerd zijn naar de cediranib/olaparib-arm
• Adequaat gecontroleerde bloeddruk (BP) < 140 mmHg (systolisch) en < 90 mmHg (diastolisch) genomen in de kliniek door een medische professional binnen 2 weken voorafgaand aan het begin van de studie; patiënten met hypertensie kunnen worden behandeld met maximaal 3 antihypertensiva; patiënten die 3 antihypertensiva gebruiken, wordt ten zeerste aanbevolen om te worden gevolgd door een cardioloog of bloeddrukspecialist voor het beheer van BP tijdens het protocol
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om dagelijkse bloeddrukmetingen te controleren en vast te leggen wanneer ze gerandomiseerd worden naar een arm die cediranib bevat

• Patiënten moeten een gedocumenteerde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) hebben door middel van een echocardiogram dat groter is dan de ondergrens van normaal van de instelling (of 55% als de drempel voor normaal niet anders is gespecificeerd door de richtlijnen van de instelling) verkregen binnen 3 maanden voorafgaand aan registratie als ze een van de volgende risico's hebben factoren voor cardiale toxiciteiten:

  • Een classificatie van de New York Heart Association (NYHA) van II gecontroleerd met behandeling
  • Voorafgaande centrale thoracale radiotherapie (RT), inclusief RT naar het hart
  • Geschiedenis van een hartinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan registratie
  • Voorafgaande behandeling met antracyclines
  • Voorafgaande behandeling met trastuzumab
  • Voorgeschiedenis van andere significante verminderde hartfunctie

• Mannelijke deelnemers en hun vrouwelijke partners, die seksueel actief zijn en zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie (zie hieronder voor aanvaardbare methoden), en geen sperma doneren, gedurende de hele studieperiode behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) om zwangerschap bij een partner te voorkomen; aanvaardbare anticonceptiemethoden die in dit onderzoek kunnen worden gebruikt, zijn onder meer:

  • Condoom met zaaddodend middel en een van de volgende:

    • Orale anticonceptie of hormonale therapie (bijv. hormoon implantaten)
    • Plaatsing van een spiraaltje

  • Aanvaardbare niet-hormonale anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Totale seksuele onthouding; onthouding moet gelden voor de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van het geneesmiddel
    • Gevasectomiseerde seksuele partner plus mannelijk condoom; met de verzekering van de deelnemer dat de partner na de vasectomie een bevestiging van azoöspermie ontving
    • Afsluiting van de eileiders plus mannencondoom met zaaddodend middel
    • Intra-uterien apparaat (IUD) plus mannencondoom+zaaddodend middel; op voorwaarde dat de spoelen koperen banden hebben

  • Aanvaardbare hormonale methoden:

    • Etonogestrel-implantaten (bijv. Implanon, Norplan) + mannencondoom met zaaddodend middel
    • Normale en lage dosis gecombineerde orale pillen + mannencondoom met zaaddodend middel
    • Norelgestromin/ethinylestradiol (EE) transdermaal systeem + mannencondoom met zaaddodend middel
    • Intravaginaal apparaat + mannencondoom met zaaddodend middel (bijv. EE en etonogestrel)
    • Cerazette (desogestrel) + mannencondoom met zaaddodend middel; Cerazette is momenteel de enige zeer effectieve pil op basis van progesteron
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie, hormonale therapie (behalve LHRH-agonist of -antagonist), immunotherapie, radio-isotopentherapie of RT hebben gehad binnen 21 dagen voorafgaand aan de start van de studiemiddelen
• Het starten van bisfosfonaat- of RANKL-antilichaamtherapie of het aanpassen van de dosis/het regime binnen 30 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 is verboden; patiënten met een stabiel bisfosfonaatregime komen in aanmerking en kunnen doorgaan
• Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen hebben gekregen in de afgelopen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1
• Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen, compressie van het ruggenmerg of bewijs van symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte zoals opgemerkt op computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scans zijn uitgesloten van deze klinische studie; terwijl screening van hersen-MRI niet vereist is, moet het worden uitgevoerd indien klinisch geïndiceerd naar goeddunken van de behandelend onderzoeker; indien bij de patiënt hersenmetastasen worden vastgesteld, dient behandeling van hersenmetastasen vooraf te gaan aan deelname aan deze studie

• Voor patiënten met bekende en behandelde hersenmetastasen is dit onderzoek toegestaan ​​als ze aan ALLE volgende criteria voldoen:

  • De laesies zijn radiologisch stabiel gebleven gedurende ten minste zes weken na voltooiing van de hersenbestraling of stereotactische hersenbestraling, en moeten stabiel blijven op het moment van aanvang van het onderzoek
  • Er is geen massa-effect aanwezig radiologisch en geen behoefte aan steroïden voor symptoomcontrole gedurende meer dan 4 weken
• Patiënten die eerder een remmer van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-signaalremmer of een polyadenosinedifosfaat-ribosepolymerase (PARP)-remmer hebben gekregen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als cediranib of olaparib
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir), matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil), sterke CYP3A-inductoren (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil); een minimale wash-outperiode van 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 is vereist voor sterke remmers en ten minste één week voor matige remmers; een minimale wash-outperiode van 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 is vereist voor CYP3A-inductoren; een minimale wash-outperiode van 5 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 is vereist voor enzalutamide of fenobarbital; dihydropyridine calciumantagonisten zijn toegestaan ​​voor de behandeling van hypertensie
• Huidig ​​gebruik van natuurlijke kruidenproducten of andere "folkremedies"; als ze eerder gebruikten, moeten patiënten stoppen met het gebruik van natuurlijke kruidenproducten tijdens hun deelname aan dit onderzoek; multivitamine, calcium (Ca)/vitamine D (Vit D) en andere vitaminecomplexsupplementen zijn toegestaan
• Patiënten met gelijktijdige of eerdere invasieve maligniteiten in de afgelopen 5 jaar; proefpersonen met basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid in een beperkt stadium, carcinoom in situ van de borst of niet-spierinvasieve blaaskanker komen in aanmerking zolang ze curatieve intentietherapie hebben ontvangen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde toevallen, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Rust-ECG met gecorrigeerde QT (QTc) > 470 msec op twee of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur, opgemerkt binnen 14 dagen na behandeling, of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
• Geschiedenis van een myocardinfarct binnen 6 maanden na randomisatie
• Voorgeschiedenis van beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden na randomisatie
• NYHA-classificatie van III of IV
• Huidige hartritmestoornis die gelijktijdig gebruik van anti-aritmica vereist; frequentiegecontroleerde boezemfibrilleren is toegestaan
• Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie binnen 3 jaar na randomisatie
• Klinisch significante perifere vasculaire ziekte of bekend aneurysma van de aorta in de buik (> 5 cm in diameter) of voorgeschiedenis van aortadissectie; patiënten met een bekende voorgeschiedenis van abdominaal aorta-aneurysma (AAA) met >= 4 cm in diameter, zal een herhaalde echografie (US) binnen de laatste 6 maanden voorafgaand aan randomisatie vereist zijn om te documenteren dat het =< 5 cm is, en de patiënt moet asymptomatisch van het aneurysma en de bloeddruk moet goed onder controle zijn, zoals vereist in dit protocol
• Een grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 3 maanden voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 (percutane/endobronchiale/endoscopische biopsieën zijn toegestaan)
• Geschiedenis van darmobstructie binnen 1 maand voorafgaand aan het starten van de onderzoeksgeneesmiddelen
• Geschiedenis van bloedspuwing in de laatste 1 maand voorafgaand aan randomisatie
• Aanwezigheid van cavitatie van centrale longlaesie, of radiografisch bewijs van pneumonitis of andere uitgebreide bilaterale longziekte zoals interstitiële longziekte
• Elke voorgeschiedenis van gastro-intestinale (GI) perforatie, voorgeschiedenis van intra-abdominaal abces binnen 3 maanden voorafgaand aan het begin van de behandeling, of voorgeschiedenis van abdominale fistel tenzij de voorgeschiedenis van de fistel aan alle volgende voorwaarden voldoet: (a) de fistel is chirurgisch gerepareerd, (b) er er is gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling geen bewijs van fistels geweest, (c) de patiënt wordt geacht een laag risico op recidiverende fistels te hebben, en (d) de casus moet worden besproken met de PI van het onderzoek
• Huidige afhankelijkheid van intraveneuze (IV) hydratatie of totale parenterale voeding (TPV)
• Bekende coagulopathie of bloedingsdiathese; degenen die een therapeutisch antistollingsmiddel of bloedplaatjesaggregatieremmer gebruiken, zijn alleen toegestaan ​​na overleg met de PI van het onderzoek
• Patiënten met een voorgeschiedenis van intra-abdominale bloedingen of retroperitoneale bloedingen in de afgelopen 3 jaar zijn uitgesloten
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML), of kenmerken die wijzen op MDS/AML
• Patiënten met een bekende actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of hepatitis C; het is vanwege de mogelijke vereiste voor antivirale therapieën die in het onderzoek verboden zijn; patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B of hepatitis C, die als genezen worden beschouwd en geen behandeling meer nodig hebben, kunnen worden toegelaten na overleg met de betreffende specialist en de PI van het onderzoek
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT)
• Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie)
• Eerdere inschrijving in de huidige studie