Prueba de la combinación de dos fármacos orales (cediranib y olaparib) en comparación con un solo fármaco (olaparib) para hombres con cáncer de próstata avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un adenocarcinoma de próstata metastásico resistente a la castración progresivo confirmado histológicamente al cumplir con TODOS los siguientes:

  • La patología de la próstata o la enfermedad metastásica debe confirmar el diagnóstico de adenocarcinoma de próstata; la histología mixta con otras variantes, incluidas, entre otras, la diferenciación de células pequeñas o neuroendocrina, debe discutirse con el investigador principal del estudio (PI)
  • La metástasis debe documentarse mediante evidencia radiográfica.
  • La resistencia a la castración debe documentarse con castración quirúrgica o médica con testosterona sérica < 50 ng/dL (< 2,0 nM); si el paciente está siendo tratado con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (paciente que no se ha sometido a orquiectomía), esta terapia debe haberse iniciado al menos 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 y debe continuar durante todo el estudio

  • La progresión debe ser evidenciada y documentada por cualquiera de los siguientes parámetros

    • Dos valores de PSA en aumento consecutivo, por encima de la línea de base, en un mínimo de intervalos de 1 semana; el valor mínimo para ingresar al estudio es de 1,0 ng/ml o mayor; el valor de referencia (#1) es el último PSA medido antes de que se documenten los aumentos, con valores subsiguientes obtenidos con un mínimo de 1 semana de diferencia; si el PSA en el punto de tiempo 3 (valor #3A) es mayor que en el punto 2, entonces se ha cumplido la elegibilidad; si el PSA no es mayor que el punto 2 (valor n.° 3B), pero el valor n.° 4 sí lo es, el paciente es elegible suponiendo que se cumplan otros criterios, si los valores 3A o n.° 4 son de 1 ng/mL o más (Grupo de Trabajo de Cáncer de Próstata 3)
    • Aparición de una o más lesiones nuevas en la gammagrafía ósea
    • Enfermedad progresiva por RECIST 1.1
• Debe tener una lesión tumoral accesible de forma segura para la biopsia según el criterio del investigador; mientras que se prefiere una metástasis de tejido blando para una biopsia, se permite una metástasis ósea para biopsia siempre que se puedan obtener suficientes núcleos; una lesión biopsiada no se puede utilizar como lesión diana para la evaluación de la respuesta
• Debe estar de acuerdo con las biopsias tumorales de investigación obligatorias (antes del tratamiento y durante el tratamiento); las biopsias tumorales son obligatorias antes del tratamiento y durante el tratamiento; hay una biopsia opcional en la post-progresión
• Debe haber recibido al menos dos líneas anteriores de terapia para mCRPC; una quimioterapia con taxanos administrada para la enfermedad sensible a la castración metastásica no contará, a menos que el paciente desarrolle una progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia
• Debe tener una esperanza de vida mayor o igual a 16 semanas
• Si el paciente está tomando actualmente prednisona u otros corticosteroides para paliar, la dosis debe ser menor o igual a 10 mg al día o su dosis equivalente y debe haber comenzado al menos 4 semanas antes del ciclo 1 día 1
• Los pacientes deben tener enfermedad medible por RECIST v1.1, o enfermedad evaluable con metástasis óseas demostrada por gammagrafía ósea con Tc99; solo se permiten pacientes con metástasis óseas (NOTA: los ganglios >= 1,5 cm (no >= 2 cm) en el eje corto se consideran medibles, según The Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3])
• Las toxicidades de la terapia previa (excepto la alopecia) deben resolverse a =< grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) v5.0; los pacientes con neuropatía de grado 2 estable de larga data u otros (p. ej., insuficiencia suprarrenal o hipotiroidismo en dosis estables de terapia de reemplazo) pueden ser admitidos después de discutirlo con el investigador principal del estudio (PI)
• Edad >= 18 años. Actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de cediranib u olaparib en pacientes < 18 años de edad, por lo que se excluyen de la inscripción.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1 (Karnofsky >= 70%)
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3 x 10^9/L (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 100 000/mcL (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Hemoglobina >= 10 g/dl sin transfusión de glóbulos rojos en los últimos 28 días (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Aclaramiento de creatinina >= 51 ml/min, calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Proteína en orina: índice de creatinina (UPC) de =< 1 (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Bilirrubina total = < 1,5 x el límite superior normal institucional (LSN) (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) < 3 veces el ULN institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser < 5 x ULN ( dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Parámetros de coagulación (relación internacional normalizada [INR] y tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT]) dentro de los límites institucionales de 1,25 x LSN, excepto cuando se haya confirmado un anticoagulante lúpico, o excepto en pacientes con anticoagulación (dentro de los 28 días anteriores a la administración del estudio tratamiento)
• Los pacientes deben poder tragar medicamentos orales y no tener enfermedades gastrointestinales que impidan la absorción de cediranib u olaparib.
• Función tiroidea adecuadamente controlada, sin síntomas de disfunción tiroidea; los pacientes pueden estar tomando medicamentos de reemplazo de hormona tiroidea; Se permite la inscripción de pacientes asintomáticos con niveles elevados de hormona estimulante de la tiroides (TSH) con T4/T3 normal y se les recomienda seguir con una prueba de función tiroidea de rutina, especialmente si se asignan al azar al brazo de cediranib/olaparib.
• Presión arterial (PA) adecuadamente controlada < 140 mmHg (sistólica) y < 90 mmHg (diastólica) tomada en el entorno clínico por un profesional médico dentro de las 2 semanas previas al inicio del estudio; los pacientes con hipertensión pueden tratarse con hasta un máximo de 3 medicamentos antihipertensivos; Se recomienda encarecidamente que los pacientes que toman 3 medicamentos antihipertensivos sean seguidos por un cardiólogo o un especialista en presión arterial para el control de la presión arterial mientras siguen el protocolo.
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de controlar y registrar las lecturas diarias de la presión arterial cuando se asignan al azar al brazo que contiene cediranib.

• Los pacientes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) documentada por ecocardiograma superior al límite inferior normal de la institución (o 55 % si el umbral normal no se especifica de otra manera en las pautas institucionales) obtenido dentro de los 3 meses anteriores al registro si tienen alguno de los siguientes riesgos Factores de toxicidad cardiaca:

  • Una clasificación de la New York Heart Association (NYHA) de II controlada con tratamiento
  • Radioterapia torácica central previa (RT), incluida la RT al corazón
  • Antecedentes de infarto de miocardio en los 12 meses anteriores al registro
  • Tratamiento previo con antraciclinas
  • Tratamiento previo con trastuzumab
  • Historial previo de otra función cardíaca significativamente deteriorada

• Los participantes masculinos y sus parejas femeninas, que son sexualmente activos y en edad fértil, deben aceptar el uso combinado de dos formas anticonceptivas altamente efectivas (consulte a continuación los métodos aceptables) y no donar esperma durante todo el período de estudio. tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio para prevenir el embarazo en una pareja; Los métodos anticonceptivos aceptables que se utilizarán en este estudio incluyen:

  • Condón con espermicida y uno de los siguientes:

    • Anticonceptivos orales o terapia hormonal (p. implantes hormonales)
    • Colocación de un dispositivo intrauterino

  • Los métodos anticonceptivos no hormonales aceptables incluyen:

    • abstinencia sexual total; la abstinencia debe ser por la duración total del estudio y el período de lavado de drogas
    • Pareja sexual vasectomizada más preservativo masculino; con la garantía del participante de que la pareja recibió confirmación de azoospermia después de la vasectomía
    • Oclusión de trompas más condón masculino con espermicida
    • Dispositivo intrauterino (DIU) más condón masculino+espermicida; siempre que las bobinas tengan bandas de cobre

  • Métodos hormonales aceptables:

    • Implantes de etonogestrel (p. ej., Implanon, Norplan) + preservativo masculino con espermicida
    • Píldoras orales combinadas de dosis normal y baja + preservativo masculino con espermicida
    • Sistema transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol (EE) + preservativo masculino con espermicida
    • Dispositivo intravaginal + preservativo masculino con espermicida (p. ej., EE y etonogestrel)
    • Cerazette (desogestrel) + preservativo masculino con espermicida; cerazette es actualmente la única píldora a base de progesterona altamente eficaz
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia hormonal (excepto agonista o antagonista de LHRH), inmunoterapia, terapia con radioisótopos o RT en los 21 días anteriores al inicio de los agentes del estudio
• Está prohibido iniciar la terapia con bisfosfonatos o anticuerpos RANKL o ajustar la dosis/régimen dentro de los 30 días anteriores al día 1 del ciclo 1; los pacientes con un régimen estable de bisfosfonatos son elegibles y pueden continuar
• Pacientes que hayan recibido cualquier otro agente en investigación en los últimos 28 días antes del día 1 del ciclo 1
• Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, compresión de la médula espinal o evidencia de metástasis cerebrales sintomáticas o enfermedad leptomeníngea según se indica en tomografías computarizadas (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM) están excluidos de este ensayo clínico; si bien no se requiere una resonancia magnética cerebral de detección, debe realizarse si está clínicamente indicado a discreción del investigador tratante; si se descubre que el paciente tiene metástasis cerebral, el tratamiento de la metástasis cerebral debe preceder a la participación en este estudio

• Para los pacientes con metástasis cerebrales conocidas y tratadas, se permite participar en este estudio si cumplen TODOS los siguientes criterios:

  • Las lesiones han permanecido estables radiológicamente durante al menos seis semanas después de completar la irradiación cerebral o la radiocirugía cerebral estereotáctica, y deben permanecer estables en el momento del ingreso al estudio.
  • No hay efecto de masa presente radiológicamente y no se requieren esteroides para el control de los síntomas durante más de 4 semanas.
• Pacientes que han recibido un inhibidor previo del inhibidor de la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), o un inhibidor de la poliadenosina difosfato-ribosa polimerasa (PARP) administrado
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cediranib u olaparib
• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir), inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo), inductores potentes de CYP3A (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo); se requiere un período de lavado mínimo de 2 semanas antes del día 1 del ciclo 1 para los inhibidores fuertes y de al menos una semana para los inhibidores moderados; se requiere un período de lavado mínimo de 4 semanas antes del día 1 del ciclo 1 para los inductores de CYP3A; se requiere un período de lavado mínimo de 5 semanas antes del día 1 del ciclo 1 para enzalutamida o fenobarbital; Los bloqueadores de los canales de calcio de dihidropiridina están permitidos para el tratamiento de la hipertensión.
• Uso actual de productos herbales naturales u otros "remedios populares"; si los usó anteriormente, los pacientes deben dejar de usar productos herbales naturales mientras participan en este estudio; Se permiten suplementos multivitamínicos, de calcio (Ca)/vitamina D (Vit D) y otros complejos vitamínicos
• Pacientes con neoplasias malignas invasivas concomitantes o previas en los últimos 5 años; los sujetos con carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel en etapa limitada, carcinoma in situ de la mama o cáncer de vejiga sin invasión muscular son elegibles siempre que hayan recibido una terapia con intención curativa
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, convulsiones no controladas, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• ECG en reposo con QT corregido (QTc) > 470 mseg en dos o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas, notado dentro de los 14 días de tratamiento, o antecedentes familiares de síndrome de QT largo
• Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización
• Clasificación NYHA de III o IV
• Condición arrítmica cardíaca actual que requiere el uso concurrente de un fármaco antiarrítmico; la fibrilación auricular de frecuencia controlada se permite
• Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 3 años posteriores a la aleatorización
• Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa o aneurisma aórtico abdominal conocido (> 5 cm de diámetro) o antecedentes de disección aórtica; pacientes con antecedentes conocidos de aneurisma aórtico abdominal (AAA) con >= 4 cm de diámetro, se requerirá repetir la ecografía (US) dentro de los últimos 6 meses antes de la aleatorización para documentar que es =< 5 cm, y el paciente debe ser asintomático del aneurisma, y ​​la presión arterial debe estar bien controlada como se requiere en este protocolo
• Un procedimiento quirúrgico mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa dentro de los 3 meses anteriores al día 1 del ciclo 1 (se permiten biopsias percutáneas/endobronquiales/endoscópicas)
• Antecedentes de obstrucción intestinal en el mes anterior al inicio de los fármacos del estudio
• Antecedentes de hemoptisis en el último mes antes de la aleatorización
• Presencia de cavitación de lesión pulmonar central, o evidencia radiográfica de neumonitis u otra enfermedad pulmonar bilateral extensa como enfermedad pulmonar intersticial
• Cualquier antecedente de perforación gastrointestinal (GI), antecedente de absceso intraabdominal dentro de los 3 meses previos al inicio del tratamiento, o antecedente de fístula abdominal a menos que el antecedente de fístula cumpla con todo lo siguiente: (a) la fístula fue reparada quirúrgicamente, (b) no no ha habido evidencia de fístula durante al menos 6 meses antes de comenzar el tratamiento, (c) se considera que el paciente tiene bajo riesgo de fístula recurrente, y (d) el caso debe discutirse con el IP del estudio
• Dependencia actual de hidratación intravenosa (IV) o nutrición parenteral total (TPN)
• coagulopatía conocida o diátesis hemorrágica; los que reciben anticoagulación terapéutica o agente antiplaquetario solo se permiten después de discutirlo con el IP del estudio
• Se excluyen los pacientes con antecedentes de hemorragia intraabdominal o hemorragia retroperitoneal en los últimos 3 años.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mielógena aguda (AML), o características sugestivas de MDS/AML
• Pacientes con infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C; se debe al requisito potencial de terapias antivirales que están prohibidas en el estudio; los pacientes con antecedentes de hepatitis B o hepatitis C, que se consideren curados y que ya no requieran tratamiento, podrán inscribirse después de consultar con el especialista respectivo y el IP del estudio
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT)
• Transfusiones de sangre completa en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
• Inscripción previa en el presente estudio