Klinisk forsøg til bestemmelse af tolerabel dosis af Vorinostat hos patienter med mild Alzheimers sygdom (VostatAD01)

Inklusionskriterier:

• skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen
• verificeret evne til at give samtykke af en læge, der ikke er involveret i undersøgelsen
• mild Alzheimers sygdom (NINCDS / ADRDA-kriterier og Mini-Mental State Examination (MMSE) 22-27)
• alder (inklusive) fra 55 til 90 år
• forsøgspersoner skal kunne opfylde de krav, der er beskrevet i undersøgelsesprotokollen
• ambulant levevis
• Informant bor med subjekt i samme husstand
• Rosen modificerede Hachinski iskæmiskcore ≤4
• kun vedrørende kvindelige patienter: postmenopausal
• kun vedrørende mandlige patienter: forpligtelse til at bruge et passende præventionsmiddel
• cerebral billeddannelsesundersøgelse (CT eller cMRI), som er i overensstemmelse med en diagnose af sandsynlig Alzheimers sygdom (ikke ældre end 3 år)

Ekskluderingskriterier:

• andre neurologiske og psykiatriske sygdomme, der forklarer kognitive underskud bedre end en AD-diagnose
• iøjnefaldende MR/CCT-scanning, der forklarer de kognitive underskud bedre end en AD-diagnose
• alvorlige fysiske, neurologiske eller psykiatriske lidelser, der forstyrrer deltagelse i undersøgelsen
• anamnese med maligne tumorer undtagen ikke-metastaserende basalcellekarcinom i huden
• historie med anfald
• dysfagi, der fører til manglende evne til at sluge kapsler
• ubehandlede alvorlige akutte infektioner med kliniske symptomer såsom luftvejsinfektioner, lungebetændelse, bronkitis, akut diarré, influenza, ubehandlede urinvejsinfektioner
• i familiens historie, uforklarlige pludselige tilfælde af hjertesvigt før 50 års alderen
• langt QT-syndrom i familiens historie
• tegn på QTc-forlængelse ≥480 ms ved screening (Fridericia justeret QT-interval), af arytmier, især af alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier eller atrieflimren i EKG
• ikke tilstrækkeligt behandlet angina
• hjertesvigt (NYHA III, IV)
• myokardieinfarkt
• kendt infektion med HBV, HCV og/eller HIV
• forekomst af venøs trombose eller emboli
• behandling med antidepressiva påbegyndt inden for de sidste 12 uger eller dosisændring af en allerede eksisterende behandling med antidepressiva
• antidiabetisk behandling påbegyndt inden for de sidste 12 uger eller dosisændring af allerede eksisterende antidiabetisk behandling
• langvarig brug af antiinflammatoriske lægemidler undtagen acetylsalicylsyre til kardiovaskulær profylakse
• nuværende behandling eller behandling inden for de seneste 12 uger med HDAC-hæmmere (f.eks. valproat)
• tager medicin, der kan øge de dosisafhængige bivirkninger myelosuppression eller forlængelse af QTc-intervallet.

Disse omfatter, men er ikke begrænset til:

• Klasse Ia antiarytmiske midler såsom quinidin, procainamid, disopyramid
• Klasse III antiarytmiske lægemidler såsom amiodaron, sotalol, ibutilid
• Klasse Ic antiarytmika såsom flecainid, propafenon
• penicillamin
• opioider såsom metadon og pyrazolonderivater såsom metamizol og Propyphenazon
• doxorubicin, epirubicin
• makrolider og deres analoger, såsom erythromycin, clarithromycin
• telithromycin
• oxazolidinoner såsom linezolid
• quinoloner såsom moxifloxacin, levofloxacin
• fluoxetin, maprotilin
• tricykliske og tetracykliske antidepressiva
• chlorpromazin, pimozid, haloperidol, droperidol, ziprasidon og clozapin
• antiemetika
• azol som ketoconazol, fluconazol, voriconazol
• aminocholin såsom primaquin
• pentamidin, såsom kinin, chloroquin
• diaminopyrimidin, såsom pyrimethamin
• salbutamol og formoterol methotrexat
• azathioprin, cyclosporin Interferon gamma 1b
• alemtuzumab, basiliximab, efalizumab, natalizumab
• sunitinib, nilotinib, lapatinib
• mitoxantron, hydroxycarbamid, mercaptopurin
• indtagelse af receptpligtig og ikke-receptpligtig medicin til kognitiv forbedring (undtagen kolinesterasehæmmere og memantin i en stabil dosis i mindst 3 måneder før baseline)
• behandling med antikoagulantia undtagen acetylsalicylsyre
• HbA1c ved screening mere end 10 % over den øvre normalgrænse
• magnesium, natrium, calcium og kalium niveauer uden for normalområdet (ved screening og baseline)
• eksisterende anæmi med Hb <11 (ved screening og baseline)
• eksisterende trombocytopeni; blodplade ≤150.000 / ul, leukocytter ≤ 3.000 / ul, neutrofiler absolut ≤ 1.500 / ul (ved screening og baseline)
• prothrombin eller INR ≥ 1,5 over laboratoriegrænsen for normal; PTT ≥ 1,5 x over laboratoriegrænsen for normal (ved screening og baseline)
• klinisk relevant nyre- og/eller leverinsufficiens ved screening og baseline (total bilirubin ≥ 1,5 x over den øvre grænse af normen og/eller GPT, AST ≥ 4x over den øvre grænse for normen og/eller kreatinin ≥ 1,5 x over den øvre grænse for normen grænse for normen og/eller kreatininclearance <60 ml/min)
• hæmaturi> 15 røde blodlegemer/ml ved screening og baseline
• proteinuri ved screening og baseline undtagen ved asymptomatiske urinvejsinfektioner
• deltagelse i andre kliniske og terapeutiske forsøg inden for de sidste 12 uger

kun relevant for dosisbekræftelse:

• forsøgspersoner med eksisterende kontraindikationer for at udføre en MR, hvis der ikke er nogen MR tilgængelig fra perioden på 6 måneder før screening
• pacemaker
• metalgenstande i kroppen, som udelukker en 1,5 eller 3 T MRI
• klaustrofobi