Ensayo clínico para determinar la dosis tolerable de vorinostat en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve (VostatAD01)

Criterios de inclusión:

• consentimiento informado por escrito para participar en el estudio
• capacidad verificada para dar consentimiento por parte de un médico no involucrado en el estudio
• enfermedad de Alzheimer leve (criterios NINCDS/ADRDA y Mini-Mental State Examination (MMSE) 22-27)
• edad (incluida) de 55 a 90 años
• los sujetos deben poder cumplir con los requisitos descritos en el protocolo del estudio
• vida ambulatoria
• El informante vive con el sujeto en el mismo hogar
• Puntuación de isquemia de Hachinski modificada de Rosen ≤4
• concerniente solo a pacientes mujeres: posmenopáusicas
• relativo únicamente a pacientes varones: compromiso de utilizar un anticonceptivo adecuado
• estudio de imágenes cerebrales (CT o cMRI), que es consistente con un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable (no más de 3 años)

Criterio de exclusión:

• otras enfermedades neurológicas y psiquiátricas que expliquen los déficits cognitivos mejor que un diagnóstico de EA
• resonancia magnética / tomografía computarizada conspicua que explica los déficits cognitivos mejor que un diagnóstico de EA
• trastornos físicos, neurológicos o psiquiátricos graves que interfieren con la participación en el estudio
• antecedentes de tumores malignos excepto carcinoma de células basales no metastásico de la piel
• historial de convulsiones
• disfagia que conduce a la incapacidad para tragar cápsulas
• infecciones agudas graves no tratadas con síntomas clínicos como infecciones respiratorias, neumonía, bronquitis, diarrea aguda, gripe, infecciones del tracto urinario no tratadas
• en la historia familiar, casos repentinos inexplicables de insuficiencia cardíaca antes de los 50 años
• síndrome de QT largo en la historia familiar
• evidencia de prolongación del intervalo QTc ≥480 ms en la selección (intervalo QT ajustado de Fridericia), de arritmias, especialmente de arritmias ventriculares graves no controladas o fibrilación auricular en el ECG
• angina no tratada suficientemente
• insuficiencia cardiaca (NYHA III, IV)
• infarto de miocardio
• infección conocida por VHB, VHC y/o VIH
• aparición de trombosis venosa o embolia
• terapia con antidepresivos iniciada en las últimas 12 semanas o modificación de dosis de una terapia preexistente con antidepresivos
• tratamiento antidiabético iniciado en las últimas 12 semanas o modificación de la dosis del tratamiento antidiabético preexistente
• uso a largo plazo de medicamentos antiinflamatorios, excepto ácido acetilsalicílico para la profilaxis cardiovascular
• tratamiento actual o tratamiento en las últimas 12 semanas con inhibidores de HDAC (por ejemplo, valproato)
• tomar medicamentos que pueden aumentar los efectos secundarios dependientes de la dosis mielosupresión o prolongación del intervalo QTc.

Estos incluyen, pero no se limitan a:

• Agentes antiarrítmicos de clase Ia como quinidina, procainamida, disopiramida
• Fármacos antiarrítmicos de clase III como amiodarona, sotalol, ibutilida
• Antiarrítmicos de clase Ic como flecainida, propafenona
• penicilamina
• opioides como metadona y derivados de pirazolona como metamizol y propifenazona
• doxorrubicina, epirrubicina
• macrólidos y sus análogos como eritromicina, claritromicina
• telitromicina
• oxazolidinonas como linezolid
• quinolonas como moxifloxacina, levofloxacina
• fluoxetina, maprotilina
• antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos
• clorpromazina, pimozida, haloperidol, droperidol, ziprasidona y clozapina
• antieméticos
• azole como ketoconazol, fluconazol, voriconazol
• aminocolina como primaquina
• pentamidina como quinina, cloroquina
• diaminopirimidina tal como pirimetamina
• metotrexato de salbutamol y formoterol
• azatioprina, ciclosporina Interferón gamma 1b
• alemtuzumab, basiliximab, efalizumab, natalizumab
• sunitinib, nilotinib, lapatinib
• mitoxantrona, hidroxicarbamida, mercaptopurina
• tomar medicamentos recetados y de venta libre para la mejora cognitiva (excepto inhibidores de la colinesterasa y memantina en una dosis estable durante al menos 3 meses antes de la línea de base)
• tratamiento con anticoagulantes excepto ácido acetilsalicílico
• HbA1c en la detección de más del 10% por encima del límite superior de lo normal
• niveles de magnesio, sodio, calcio y potasio fuera del rango normal (en la selección y al inicio)
• anemia existente con Hb <11 (en la selección y al inicio)
• trombocitopenia existente; plaquetas ≤150.000 / ul, leucocitos ≤ 3.000 / ul, neutrófilos absolutamente ≤ 1.500 / ul (en la selección y al inicio)
• protrombina o INR ≥ 1,5 por encima del límite normal de laboratorio; PTT ≥ 1,5 veces por encima del límite normal de laboratorio (en la selección y al inicio)
• Insuficiencia renal y/o hepática clínicamente relevante en la selección y al inicio (bilirrubina total ≥ 1,5 veces por encima del límite superior de la norma y/o GPT, AST ≥ 4 veces por encima del límite superior de la norma y/o creatinina ≥ 1,5 veces por encima del límite superior). límite de la norma y / o aclaramiento de creatinina <60 ml / min)
• hematuria> 15 glóbulos rojos/mL en la selección y al inicio
• proteinuria en la selección y al inicio, excepto en infecciones asintomáticas del tracto urinario
• participar en otros ensayos clínicos y terapéuticos en las últimas 12 semanas

relevante solo para la confirmación de la dosis:

• sujetos con contraindicaciones existentes para realizar una resonancia magnética si no hay resonancia magnética disponible desde el período de 6 meses antes de la selección
• marcapasos cardíaco
• objetos metálicos en el cuerpo, que excluyen una resonancia magnética de 1,5 o 3 T
• claustrofobia