Ensaio clínico para determinar a dose tolerável de vorinostat em pacientes com doença de Alzheimer leve (VostatAD01)

Critério de inclusão:

• consentimento informado por escrito para participar do estudo
• capacidade de consentimento verificada por um médico não envolvido no estudo
• doença de Alzheimer leve (critérios NINCDS/ADRDA e Mini-Exame do Estado Mental (MMSE) 22-27)
• idade (inclusive) de 55 a 90 anos
• os indivíduos devem ser capazes de atender aos requisitos descritos no protocolo do estudo
• vida ambulatorial
• Informante mora com o sujeito na mesma casa
• Escore de isquemia de Hachinski modificado por Rosen ≤4
• relativo apenas a pacientes do sexo feminino: pós-menopausa
• relativo apenas a pacientes do sexo masculino: compromisso de usar um método contraceptivo adequado
• estudo de imagem cerebral (TC ou cMRI), que é consistente com um diagnóstico de doença de Alzheimer provável (não mais de 3 anos)

Critério de exclusão:

• outras doenças neurológicas e psiquiátricas explicando déficits cognitivos melhor do que um diagnóstico de DA
• ressonância magnética / CCT conspícua explicando os déficits cognitivos melhor do que um diagnóstico de DA
• distúrbios físicos, neurológicos ou psiquiátricos graves que interfiram na participação no estudo
• história de tumores malignos, exceto carcinoma basocelular não metastático da pele
• histórico de convulsões
• disfagia levando à incapacidade de engolir cápsulas
• infecções agudas graves não tratadas com sintomas clínicos como infecções respiratórias, pneumonia, bronquite, diarreia aguda, gripe, infecções do trato urinário não tratadas
• na história familiar, casos súbitos inexplicados de insuficiência cardíaca antes dos 50 anos
• síndrome do QT longo na história familiar
• evidência de prolongamento QTc ≥480 ms na triagem (intervalo QT ajustado de Fridericia), de arritmias, especialmente de arritmias ventriculares descontroladas graves ou fibrilação atrial no ECG
• angina não suficientemente tratada
• insuficiência cardíaca (NYHA III, IV)
• infarto do miocárdio
• infecção conhecida por HBV, HCV e/ou HIV
• ocorrência de trombose venosa ou embolia
• terapia com antidepressivos iniciada nas últimas 12 semanas ou modificação da dose de uma terapia pré-existente com antidepressivos
• tratamento antidiabético iniciado nas últimas 12 semanas ou modificação da dose do tratamento antidiabético pré-existente
• uso prolongado de anti-inflamatórios, exceto ácido acetilsalicílico para profilaxia cardiovascular
• tratamento atual ou tratamento nas últimas 12 semanas com inibidores de HDAC (por exemplo, valproato)
• tomar medicamentos que podem aumentar os efeitos colaterais dependentes da dose, mielossupressão ou prolongamento do intervalo QTc.

Estes incluem, mas não estão limitados a:

• Agentes antiarrítmicos classe Ia, como quinidina, procainamida, disopiramida
• Drogas antiarrítmicas classe III, como amiodarona, sotalol, ibutilida
• Antiarrítmicos de classe Ic, como flecainida, propafenona
• penicilamina
• opioides como metadona e derivados de pirazolona como metamizol e propifenazona
• doxorrubicina, epirrubicina
• macrolídeos e seus análogos, como eritromicina, claritromicina
• telitromicina
• oxazolidinonas como linezolida
• quinolonas como moxifloxacina, levofloxacina
• fluoxetina, maprotilina
• antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos
• clorpromazina, pimozida, haloperidol, droperidol, ziprasidona e clozapina
• antieméticos
• azol como cetoconazol, fluconazol, voriconazol
• aminocolina como primaquina
• pentamidina como quinino, cloroquina
• diaminopirimidina como pirimetamina
• salbutamol e metotrexato de formoterol
• azatioprina, ciclosporina Interferon gama 1b
• alemtuzumabe, basiliximabe, efalizumabe, natalizumabe
• sunitinibe, nilotinibe, lapatinibe
• mitoxantrona, hidroxicarbamida, mercaptopurina
• tomar medicamentos prescritos e não prescritos para aprimoramento cognitivo (exceto inibidores da colinesterase e memantina em dose estável por pelo menos 3 meses antes do início do estudo)
• terapia com anticoagulantes, exceto ácido acetilsalicílico
• HbA1c na triagem mais de 10% acima do limite superior do normal
• níveis de magnésio, sódio, cálcio e potássio fora da faixa normal (na triagem e no início do estudo)
• anemia existente com Hb <11 (na triagem e no início do estudo)
• trombocitopenia existente; plaquetas ≤150.000 / ul, leucócitos ≤ 3.000 / ul, neutrófilos absolutamente ≤ 1.500 / ul (na triagem e na linha de base)
• protrombina ou INR ≥ 1,5 acima do limite laboratorial da normalidade; PTT ≥ 1,5 x acima do limite laboratorial do normal (na triagem e no início do estudo)
• insuficiência renal e/ou hepática clinicamente relevante na triagem e no início do estudo (bilirrubina total ≥ 1,5 x acima do limite superior da norma e/ou GPT, AST ≥ 4x acima do limite superior da norma e/ou creatinina ≥ 1,5x acima do limite superior limite da norma e / ou depuração da creatinina <60 ml / min)
• hematúria > 15 hemácias/mL na triagem e no início do estudo
• proteinúria na triagem e no início do estudo, exceto em infecções assintomáticas do trato urinário
• participação em outros ensaios clínicos e terapêuticos nas últimas 12 semanas

relevante apenas para confirmação da dose:

• indivíduos com contraindicações existentes para realizar uma ressonância magnética se nenhuma ressonância magnética disponível no período de 6 meses antes da triagem
• marcapasso cardíaco
• objetos de metal no corpo, que excluem uma ressonância magnética de 1,5 ou 3 T
• claustrofobia