Essai clinique pour déterminer la dose tolérable de vorinostat chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère (VostatAD01)

Critère d'intégration:

• consentement éclairé écrit pour participer à l'étude
• capacité vérifiée à consentir par un médecin non impliqué dans l'étude
• maladie d'Alzheimer légère (critères NINCDS / ADRDA et Mini-Mental State Examination (MMSE) 22-27)
• âge (inclus) de 55 à 90 ans
• les sujets doivent être en mesure de répondre aux exigences décrites dans le protocole d'étude
• vie ambulatoire
• L'informateur vit avec le sujet dans le même ménage
• Score d'ischémie Hachinski modifié de Rosen ≤ 4
• concernant uniquement les patientes : ménopausées
• concernant uniquement les patients de sexe masculin : engagement à utiliser un contraceptif adapté
• étude d'imagerie cérébrale (CT ou cMRI), qui est compatible avec un diagnostic de maladie d'Alzheimer probable (pas plus de 3 ans)

Critère d'exclusion:

• d'autres maladies neurologiques et psychiatriques expliquant mieux les déficits cognitifs qu'un diagnostic de MA
• IRM / CCT bien visible expliquant mieux les déficits cognitifs qu'un diagnostic de MA
• troubles physiques, neurologiques ou psychiatriques graves qui interfèrent avec la participation à l'étude
• antécédents de tumeurs malignes sauf carcinome basocellulaire de la peau non métastasant
• antécédents de convulsions
• dysphagie entraînant l'incapacité d'avaler des gélules
• infections aiguës sévères non traitées avec des symptômes cliniques tels que les infections respiratoires, la pneumonie, la bronchite, la diarrhée aiguë, la grippe, les infections des voies urinaires non traitées
• dans l'histoire familiale, cas d'insuffisance cardiaque soudaine inexpliquée avant l'âge de 50 ans
• syndrome du QT long dans les antécédents familiaux
• preuve d'un allongement de l'intervalle QTc ≥ 480 ms lors du dépistage (intervalle QT ajusté de Fridericia), d'arythmies, en particulier d'arythmies ventriculaires sévères non contrôlées ou de fibrillation auriculaire à l'ECG
• angine de poitrine pas suffisamment traitée
• insuffisance cardiaque (NYHA III, IV)
• infarctus du myocarde
• infection connue par le VHB, le VHC et/ou le VIH
• survenue d'une thrombose ou d'une embolie veineuse
• traitement avec des antidépresseurs commencé au cours des 12 dernières semaines ou modification de la dose d'un traitement préexistant avec des antidépresseurs
• traitement antidiabétique débuté au cours des 12 dernières semaines ou modification posologique d'un traitement antidiabétique préexistant
• utilisation à long terme d'anti-inflammatoires sauf l'acide acétylsalicylique pour la prophylaxie cardiovasculaire
• traitement actuel ou traitement au cours des 12 dernières semaines avec des inhibiteurs de l'HDAC (par exemple, le valproate)
• prendre des médicaments qui peuvent augmenter les effets secondaires dose-dépendants de la myélosuppression ou de l'allongement de l'intervalle QTc.

Ceux-ci incluent, mais ne sont pas limités à :

• Agents anti-arythmiques de classe Ia tels que quinidine, procaïnamide, disopyramide
• Médicaments antiarythmiques de classe III tels que l'amiodarone, le sotalol, l'ibutilide
• Antiarythmiques de classe Ic tels que flécaïnide, propafénone
• pénicillamine
• les opioïdes tels que la méthadone et les dérivés de la pyrazolone tels que le métamizole et la propyphénazone
• doxorubicine, épirubicine
• les macrolides et leurs analogues tels que l'érythromycine, la clarithromycine
• télithromycine
• les oxazolidinones comme le linézolide
• les quinolones telles que la moxifloxacine, la lévofloxacine
• fluoxétine, maprotiline
• antidépresseurs tricycliques et tétracycliques
• chlorpromazine, pimozide, halopéridol, dropéridol, ziprasidone et clozapine
• antiémétiques
• azole comme le kétoconazole, le fluconazole, le voriconazole
• aminocholine comme la primaquine
• la pentamidine comme la quinine, la chloroquine
• diaminopyrimidine comme la pyriméthamine
• salbutamol et formotérol méthotrexate
• azathioprine, cyclosporine Interféron gamma 1b
• alemtuzumab, basiliximab, éfalizumab, natalizumab
• sunitinib, nilotinib, lapatinib
• mitoxantrone, hydroxycarbamide, mercaptopurine
• prise de médicaments sur ordonnance et en vente libre pour l'amélioration cognitive (à l'exception des inhibiteurs de la cholinestérase et de la mémantine à une dose stable pendant au moins 3 mois avant l'inclusion)
• thérapie avec des anticoagulants sauf l'acide acétylsalicylique
• HbA1c dans le dépistage plus de 10 % au-dessus de la limite supérieure de la normale
• taux de magnésium, de sodium, de calcium et de potassium en dehors de la plage normale (au dépistage et au départ)
• anémie existante avec Hb <11 (au dépistage et au départ)
• thrombocytopénie existante ; plaquettes ≤150.000 / ul, leucocytes ≤ 3.000 / ul, neutrophiles absolument ≤ 1.500 / ul (au dépistage et à l'inclusion)
• prothrombine ou INR ≥ 1,5 au-dessus de la limite de laboratoire de la normale ; PTT ≥ 1,5 x au-dessus de la limite normale du laboratoire (au dépistage et au départ)
• insuffisance rénale et/ou hépatique cliniquement pertinente au dépistage et à l'inclusion (bilirubine totale ≥ 1,5 x au-dessus de la limite supérieure de la norme et/ou GPT, AST ≥ 4x au-dessus de la limite supérieure de la norme et/ou créatinine ≥ 1,5x au-dessus de la limite supérieure limite de la norme et/ou clairance de la créatinine <60 ml/min)
• hématurie> 15 globules rouges / ml au dépistage et à l'inclusion
• protéinurie au dépistage et à l'inclusion, sauf dans les cas d'infections urinaires asymptomatiques
• participer à d'autres essais cliniques et thérapeutiques au cours des 12 dernières semaines

pertinent uniquement pour la confirmation de dose :

• sujets présentant des contre-indications existantes pour effectuer une IRM si aucune IRM n'est disponible à partir de la période de 6 mois précédant le dépistage
• pacemaker cardiaque
• objets métalliques dans le corps, qui excluent une IRM 1,5 ou 3 T
• claustrophobie