Pilotundersøgelse af Denosumab i BRCA1/2-mutationsbærere planlagt til risikoreducerende Salpingo-Oophorectomy

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal være præmenopausale (defineret som < 3 måneder siden sidste menstruation ELLER serum follikelstimulerende hormon [FSH] < 20 mIU/ml)
• Dokumenteret kimlinjepatogen eller sandsynlig patogen variant i BRCA1- eller BRCA2-generne
• Deltagerne skal planlægges til eller i gang med at planlægge en risikoreducerende salpingo-ooforektomi med eller uden hysterektomi - enten bilateral eller unilateral (hvis forudgående unilateral ooforektomi eller salpingektomi for godartet tilstand)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukocytter >= 3.000/mikroliter
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mikroliter
• Blodplader >= 100.000/mikroliter
• Total bilirubin =< 2 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT])) =< 1,5 x institutionel ULN
• Kreatininclearance >= 30 ml/min
• Serum calcium eller albumin justeret >= 8,0 mg/dL og =< 11,5 mg/dL
• Deltageren skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest 14 dage før randomisering eller lægemiddeladministration; virkningerne af denosumab på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis kan forårsage fosterskader, når det administreres til gravide kvinder; kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention fra tidspunktet for lægemiddeladministration til tidspunktet for operationen; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin undersøgelseslæge
• Kvinder i øjeblikket på hormonel prævention (dvs. orale præventionsmidler, Mirena intrauterin enhed [IUD]) er berettiget til at deltage, hvis de har været på en stabil dosis i mindst 3 måneder; kvinder, der har gennemgået bilateral tubal ligering, er også kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse; der vil være stratificering for brug af hormonelle præventionsmidler inden for 3 måneder før registrering
• Deltagerne skal være villige til at tage supplerende oral calcium 1000 mg (to 500 mg tabletter) og vitamin D3 1000 IE dagligt i seks måneder (som vil blive leveret af forskningsstudiet) efter at have modtaget denosumab-behandling eller ingen behandling
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument på engelsk eller spansk eller hebraisk
• Deltagerne skal have en tandlægeundersøgelse =< 6 måneders studieregistrering
• Villig til ikke at gennemgå andre elektive operationsprocedurer med generel anæstesi eller bevidst sedation i behandlingsperioden; behandlingsperioden afsluttes efter den sidste injektion med denosumab er administreret

Ekskluderingskriterier:

• Historie om kræft i æggestokkene; anamnese med brystkræft eller enhver anden malignitet er tilladt, hvis sidste kemoterapibehandling var mere end 6 måneder før registrering, og deltageren ikke bruger endokrin behandling
• Tidligere behandling med denosumab (inklusive Prolia mod osteoporose eller Xgeva mod knoglemetastaser) eller brug af bisphosphonat inden for 3 måneder efter registrering til undersøgelsen
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner eller overfølsomhed tilskrevet denosumab eller komponenter af denosumab eller forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som denosumab, såsom andre RANKL-hæmmere
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi denosumab er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser (AE'er) hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med denosumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med denosumab; der er ingen minimumsperiode siden graviditet/amning påkrævet før tilmelding til undersøgelsen; dog vil datoen for fødslen, graviditetsafbrydelse eller fravænning fra amning blive dokumenteret på sagsrapportsskemaer; kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og ikke villige til i kombination med sin partner at bruge højeffektiv prævention under behandlingen vil blive udelukket
• Anvendelse af endokrin behandling (selektiv østrogenreceptormodulator, aromatasehæmmer, gonadotropinfrigørende hormon [GnRH]-agonist) inden for 6 måneder efter registrering til undersøgelsen
• Tidligere historie eller aktuelle tegn på osteonekrose eller osteomyelitis i kæben, tegn på ubehandlet lokalt tyggegummi eller oral infektion eller ikke-helet tand- eller oralkirurgi
• Aktive tand- eller kæbetilstande, som kræver oral kirurgi/tandprocedurer, herunder tandudtrækning inden for 6 måneder efter registrering til undersøgelsen; tandfyldninger er tilladt inden for 6 måneder efter studietilmelding
• Andre risikofaktorer for udvikling af osteonekrose i kæben (ONJ), herunder dårlig mundhygiejne, brug af et tandlægeapparat, immunsuppressiv terapi, behandling med angiogenesehæmmere, systemiske kortikosteroider, diabetes eller gingivalinfektioner
• Kendt følsomhed over for et hvilket som helst af de produkter, der skal administreres under undersøgelsen (f.eks. calcium eller D-vitamin)
• Kendte alvorlige infektioner, herunder en historie med aktiv hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV); screening for disse infektioner er ikke påkrævet for tilmelding til studiet
• Hypokalcæmi (serumkalcium eller albuminjusteret calcium < 8,0 mg/dL) eller nyreinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min)
• Kvinder med kendt osteoporose eller historie med osteoporotisk (skrøbelighed) fraktur af rygsøjlen