Olaparib-vedligeholdelse hos patienter med MCRPC efter Docetaxel-behandling, der når delvist eller stabilt respons (IMANOL) (IMANOL)

Inklusionskriterier:

• Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer. For at blive inkluderet i undersøgelsen skal patienter give det informerede samtykke også til genetisk forskning. Genetisk rådgivning til patienter med kimlinjemutation i nogen af ​​de homologe rekombinationsreparationsgener bør udføres.
• Mandlige patienter, som skal være ≥18 år.
• Histologisk bekræftet prostata adenokarcinom.
• Patienter skal have metastatisk sygdom, før behandling med docetaxel påbegyndes (metastatisk sygdom dokumenteret ved positiv knoglescanning eller metastatiske læsioner på CT, MR).
• Ingen tidligere eksponering for platin, cyclophosphamid, mitoxantron eller polyadenosin 5'diphosphoribose polymerisation (PARP) hæmmere.
• Ingen cancerprogression på grundlag af Prostate Cancer Working Group (PCWG3) kriterier til docetaxelbehandling.
• Gennemførte mindst seks cyklusser og højst ti cyklusser med kemoterapi indeholdende docetaxel.
• Patienter må have modtaget behandling for mCRPC før docetaxel (abirateron, enzalutamid, radium 223 osv.; patienter, der tidligere har modtaget docetaxel i hormonfølsomme omgivelser, er også tilladt).
• Dokumenteret germline/somatisk mutation i ethvert af Homologous Recombination Repair-generne, herunder blandt andre BRCA1 eller BRCA2, ATM, Fanconi gener, CHEK2, mutL homolog 1 (MLH1), mutS homolog 2 (MSH2), mutS homolog 6 (MSH6), PMS2, PALB2, RAD51C, MRE11, der forventes at være skadelig eller mistænkt skadelig (kendt eller forudsagt at være skadelig/føre til funktionstab).

• Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage.
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L.
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
  • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddiketransaminase ((SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5x ULN.
  • Patienterne skal have estimeret kreatininclearance ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen på ≥51 ml/min.

Estimeret kreatininclearance = ((140-alder [år]) x vægt (kg) (x F)^a) / serumkreatinin (mg/dL) x 72 F=1 for mænd.

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.
• Patienterne skal kunne tage oral medicin.
• Patienter skal have en forventet levetid ≥ 16 uger.
• Mandlige patienter og deres partnere, som er seksuelt aktive og i den fødedygtige alder, skal acceptere brugen af ​​to yderst effektive former for prævention i kombination [se appendiks A for acceptable metoder], i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i 3 måneder efter. sidste dosis af undersøgelseslægemidler for at forhindre graviditet hos en partner.
• Patienten er villig til og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
• Formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve fra den primære cancer skal være tilgængelig for central testning. Hvis der ikke er en skriftlig bekræftelse af tilgængeligheden af ​​en arkiveret tumorprøve før tilmelding, er patienten ikke kvalificeret til undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder AstraZeneca eller sponsorpersonale og/eller personale på undersøgelsesstedet).
• Tidligere inklusion i nærværende undersøgelse.
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af den sidste måned.
• Enhver tidligere behandling med PARP-hæmmer, inklusive olaparib.
• Patienter, der ikke har skadelige eller mistænkte skadelige homologe rekombinationsreparationsgenmutationer og kun har homologe rekombinationsreparationsgenmutationer, der anses for at være ikke-skadelige (f.eks. "varianter af usikker klinisk betydning" eller "variant af ukendt betydning" eller "variant" , favoriserer polymorfi" eller "godartet polymorfi" osv.).
• Anden malignitet inden for de sidste 5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, grad 1 endometriecarcinom eller andre solide tumorer inklusive lymfomer (uden knoglemarvsinvolvering) behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥5 år.
• Hvile-EKG med korrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 3 uger før studiebehandling.
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
• Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Vedvarende toksicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaget af tidligere cancerterapi, eksklusive alopeci og negletoksicitet.
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
• Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
• Større operation inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
• Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på High Resolution Computed Tomography (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV).
• Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
• Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. Hepatitis B eller C) på grund af risiko for at overføre infektionen gennem blod eller andre kropsvæsker.
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
• Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før start til undersøgelsen (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable).