Mantenimento di Olaparib in pazienti con MCRPC dopo che il trattamento con docetaxel ha raggiunto una risposta parziale o stabile (IMANOL) (IMANOL)

Criterio di inclusione:

• Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. Per l'inclusione nello studio i pazienti devono fornire il consenso informato anche per la ricerca genetica. Deve essere eseguita la consulenza genetica per i pazienti con mutazione germinale in uno qualsiasi dei geni di riparazione della ricombinazione omologa.
• Pazienti di sesso maschile, che devono avere ≥18 anni di età.
• Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente.
• I pazienti devono avere una malattia metastatica prima di iniziare il trattamento con docetaxel (malattia metastatica documentata da scintigrafia ossea positiva o lesioni metastatiche alla TC, RM).
• Nessuna precedente esposizione a platino, ciclofosfamide, mitoxantrone o inibitori della polimerizzazione del poliadenosina 5'difosforibosio (PARP).
• Nessuna progressione del cancro sulla base dei criteri del gruppo di lavoro sul cancro alla prostata (PCWG3) alla terapia con docetaxel.
• Completato almeno sei cicli e un massimo di dieci cicli di chemioterapia contenente docetaxel.
• I pazienti possono aver ricevuto un trattamento per mCRPC prima di docetaxel (abiraterone, enzalutamide, radio 223, ecc.; sono ammessi anche i pazienti che hanno ricevuto in precedenza docetaxel in un ambiente sensibile agli ormoni).
• Mutazione germinale/somatica documentata in uno qualsiasi dei geni di riparazione della ricombinazione omologa, inclusi, tra gli altri, BRCA1 o BRCA2, ATM, geni Fanconi, CHEK2, mutL omologo 1 (MLH1), mutS omologo 2 (MSH2), mutS omologo 6 (MSH6), PMS2, PALB2, RAD51C, MRE11 che si prevede essere deleterio o sospetto deleterio (noto o previsto essere dannoso/portare alla perdita della funzione).

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni.
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L.
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN).
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi ((SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 volte l'ULN.
  • I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault di ≥51 ml/min:

Clearance stimata della creatinina = ((140-età [anni]) x peso (kg) (x F)^a) / creatinina sierica (mg/dL) x 72 F=1 per i maschi.

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• I pazienti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.
• I pazienti di sesso maschile e i loro partner, che sono sessualmente attivi e potenzialmente fertili, devono accettare l'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione [vedere l'appendice A per i metodi accettabili], per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 3 mesi dopo ultima dose del/i farmaco/i in studio per prevenire la gravidanza in un partner.
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
• Il campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) dal cancro primario deve essere disponibile per il test centrale. Se non c'è una conferma scritta della disponibilità di un campione di tumore archiviato prima dell'arruolamento, il paziente non è idoneo per lo studio.

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica ad AstraZeneca o al personale dello sponsor e/o al personale del sito dello studio).
• Precedente inclusione nel presente studio.
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nell'ultimo mese.
• Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso olaparib.
• Pazienti che non presentano mutazioni dei geni di riparazione della ricombinazione omologa deleterie o sospette e presentano solo mutazioni dei geni di riparazione della ricombinazione omologa che sono considerate non dannose (ad esempio, "Varianti di significato clinico incerto" o "Variante di significato sconosciuto" o "Variante , favorire il polimorfismo" o "polimorfismo benigno" ecc.).
• Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1 o altri tumori solidi compresi i linfomi (senza interessamento del midollo osseo) trattati curativamente senza evidenza di malattia per ≥5 anni.
• ECG a riposo con intervallo QT corretto (QTc) > 470 msec in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
• - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia sistemica (tranne che per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio.
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
• Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• Tossicità persistenti (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, escluse alopecia e tossicità ungueale.
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
• Pazienti con epatite attiva nota (es. Epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei.
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
• Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine).