Mantenimiento con olaparib en pacientes con MCRPC después del tratamiento con docetaxel que alcanzó una respuesta parcial o estable (IMANOL) (IMANOL)

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio. Para su inclusión en el estudio, los pacientes deben proporcionar el consentimiento informado también para la investigación genética. Se debe realizar asesoramiento genético para pacientes con mutación de la línea germinal en cualquiera de los genes de Reparación de Recombinación Homóloga.
• Pacientes masculinos, que deben tener ≥18 años de edad.
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente.
• Los pacientes deben tener enfermedad metastásica antes de comenzar el tratamiento con docetaxel (enfermedad metastásica documentada por gammagrafía ósea positiva o lesiones metastásicas en TC, RM).
• Sin exposición previa a platino, ciclofosfamida, mitoxantrona o inhibidores de la polimerización de poliadenosina 5'difosforribosa (PARP).
• Sin progresión del cáncer sobre la base de los criterios del Grupo de Trabajo sobre el Cáncer de Próstata (PCWG3) para la terapia con docetaxel.
• Haber completado al menos seis ciclos y un máximo de diez ciclos de quimioterapia con docetaxel.
• Se permite que los pacientes hayan recibido tratamiento para mCRPC antes de docetaxel (abiraterona, enzalutamida, radio 223, etc.; también se permiten pacientes que hayan recibido docetaxel antes en entornos sensibles a las hormonas).
• Mutación somática/de línea germinal documentada en cualquiera de los genes de reparación de recombinación homóloga, incluidos, entre otros, BRCA1 o BRCA2, ATM, genes Fanconi, CHEK2, homólogo 1 de mutL (MLH1), homólogo 2 de mutS (MSH2), homólogo 6 de mutS (MSH6), PMS2, PALB2, RAD51C, MRE11 que se predice que es perjudicial o se sospecha que es perjudicial (se sabe o se prevé que es perjudicial/conduce a la pérdida de la función).

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días.
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
  • Aspartato aminotransferasa (AST) (Transaminasa glutámica oxaloacética sérica ((SGOT)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (Transaminasa sérica de piruvato glutámico (SGPT)) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5x ULN.
  • Los pacientes deben tener una depuración de creatinina estimada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault de ≥51 ml/min:

Aclaramiento de creatinina estimado = ((140-edad [años]) x peso (kg) (x F)^a) / creatinina sérica (mg/dL) x 72 F=1 para hombres.

• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
• Los pacientes deben poder tomar medicación oral.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.
• Los pacientes varones y sus parejas, que son sexualmente activos y en edad fértil, deben aceptar el uso combinado de dos métodos anticonceptivos altamente efectivos [consulte el Apéndice A para conocer los métodos aceptables], durante todo el período de tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores. última dosis de los medicamentos del estudio para prevenir el embarazo en una pareja.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
• La muestra de tumor fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) del cáncer primario debe estar disponible para la prueba central. Si no hay una confirmación por escrito de la disponibilidad de una muestra de tumor archivada antes de la inscripción, el paciente no es elegible para el estudio.

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica al personal de AstraZeneca o del patrocinador y/o al personal en el sitio del estudio).
• Previa inclusión en el presente estudio.
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante el último mes.
• Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PARP, incluido olaparib.
• Pacientes que no tienen mutaciones nocivas o sospechosas de ser nocivas en los genes de reparación de la recombinación homóloga y solo tienen mutaciones en los genes de reparación de la recombinación homóloga que se consideran no perjudiciales (por ejemplo, "Variantes de significado clínico incierto" o "Variante de significado desconocido" o , polimorfismo favorable" o "polimorfismo benigno", etc.).
• Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma endometrial grado 1 u otros tumores sólidos, incluidos linfomas (sin afectación de la médula ósea) tratada curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años.
• ECG en reposo con intervalo QT corregido (QTc) > 470 mseg en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
• Pacientes que reciben quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio.
• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
• El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Toxicidades persistentes (> Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2) causadas por una terapia previa contra el cáncer, excluyendo la alopecia y la toxicidad de las uñas.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
• Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
• Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
• Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto.
• Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, Hepatitis B o C) debido al riesgo de transmisión de la infección a través de la sangre u otros fluidos corporales.
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
• Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio (se aceptan transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas).