Udržování olaparibu u pacientů s MCRPC poté, co léčba docetaxelem dosáhla částečné nebo stabilní odpovědi (IMANOL) (IMANOL)

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii. Pro zařazení do studie musí pacienti poskytnout informovaný souhlas také s genetickým výzkumem. Mělo by být provedeno genetické poradenství u pacientů se zárodečnou mutací v kterémkoli z genů pro opravu homologní rekombinace.
• Pacienti mužského pohlaví, kteří musí být ve věku ≥18 let.
• Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty.
• Před zahájením léčby docetaxelem musí mít pacienti metastatické onemocnění (metastatické onemocnění dokumentované pozitivním kostním skenem nebo metastatickými lézemi na CT, MRI).
• Žádná předchozí expozice platině, cyklofosfamidu, mitoxantronu nebo inhibitorům polymerace polyadenosin-5'difosforibózy (PARP).
• Žádná progrese rakoviny na základě kritérií pracovní skupiny pro rakovinu prostaty (PCWG3) k léčbě docetaxelem.
• Dokončeno alespoň šest cyklů a maximálně deset cyklů chemoterapie obsahující docetaxel.
• Pacientům je povoleno podstoupit léčbu mCRPC před docetaxelem (abirateron, enzalutamid, radium 223 atd.; pacienti, kteří dříve dostávali docetaxel v hormonálně senzitivním nastavení, jsou také povoleni).
• Zdokumentovaná zárodečná/somatická mutace v kterémkoli z genů pro opravu homologní rekombinace, mimo jiné včetně BRCA1 nebo BRCA2, ATM, Fanconiho genů, CHEK2, homolog mutL 1 (MLH1), homolog mutS 2 (MSH2), homolog mutS 6 (MSH6), PMS2, PALB2, RAD51C, MRE11, u kterých se předpokládá, že jsou škodlivé nebo se o nich předpokládá, že jsou škodlivé (známé nebo předpokládané, že jsou škodlivé/vedou ke ztrátě funkce).

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech.
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l.
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
  • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza ((SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5x ULN.
  • Pacienti musí mít clearance kreatininu odhadnutou pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice ≥51 ml/min:

Odhadovaná clearance kreatininu = ((140 let [roků]) x hmotnost (kg) (x F)^a) / sérový kreatinin (mg/dl) x 72 F=1 pro muže.

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Pacienti musí mít možnost užívat léky perorálně.
• Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů.
• Pacienti mužského pohlaví a jejich partnerky, kteří jsou sexuálně aktivní a mohou otěhotnět, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci (přípustné metody viz příloha A) po celou dobu užívání studijní léčby a 3 měsíce po jejím ukončení. poslední dávka studovaného léku (léků) k prevenci těhotenství u partnera.
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
• Vzorek tumoru primárního karcinomu fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu (FFPE) musí být k dispozici pro centrální testování. Pokud neexistuje písemné potvrzení dostupnosti archivovaného vzorku nádoru před zařazením, pacient není způsobilý pro studii.

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro společnost AstraZeneca nebo zaměstnance sponzora a/nebo zaměstnance v místě studie).
• Předchozí zařazení do této studie.
• Účast na další klinické studii s hodnoceným produktem během posledního měsíce.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně olaparibu.
• Pacienti, kteří nemají škodlivé nebo suspektní škodlivé mutace genů pro opravu homologní rekombinace a mají pouze mutace genů pro opravu homologní rekombinací, které jsou považovány za neškodlivé (např. „Varianty nejisté klinické významnosti“ nebo „Varianta neznámého významu“ nebo „Varianta , upřednostňují polymorfismus" nebo "benigní polymorfismus" atd.).
• Jiná malignita za posledních 5 let kromě: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadia 1, karcinomu endometria 1. stupně nebo jiných solidních nádorů včetně lymfomů (bez postižení kostní dřeně) kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let.
• Klidové EKG s korigovaným QT intervalem (QTc) > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů před léčbou ve studii.
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
• Přetrvávající toxicity (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie a toxicity nehtů.
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
• Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
• Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
• Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
• Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. Hepatitida B nebo C) kvůli riziku přenosu infekce krví nebo jinými tělesnými tekutinami.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
• Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (sbalené červené krvinky a krevní destičky jsou přijatelné).