Manutenção de olaparibe em pacientes com MCRPC após tratamento com docetaxel atingindo resposta parcial ou estável (IMANOL) (IMANOL)

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo. Para inclusão no estudo os pacientes devem fornecer o consentimento informado também para pesquisa genética. Aconselhamento genético para pacientes com mutação germinativa em qualquer um dos genes de reparo por recombinação homóloga deve ser realizado.
• Pacientes do sexo masculino, que devem ter ≥18 anos de idade.
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histologicamente.
• Os pacientes devem ter doença metastática antes de iniciar o tratamento com docetaxel (doença metastática documentada por cintilografia óssea positiva ou lesões metastáticas na TC, RM).
• Sem exposição prévia a inibidores de poliadenosina 5'difosforibose polimerização (PARP) de platina, ciclofosfamida, mitoxantrona ou poliadenosina.
• Sem progressão do câncer com base nos critérios do Prostate Cancer Working Group (PCWG3) para terapia com docetaxel.
• Completou pelo menos seis ciclos e no máximo dez ciclos de quimioterapia contendo docetaxel.
• Os pacientes podem ter recebido tratamento para mCRPC antes do docetaxel (abiraterona, enzalutamida, rádio 223, etc.; pacientes que receberam docetaxel anteriormente em ambiente sensível a hormônios também são permitidos).
• Mutação germinativa/somática documentada em qualquer um dos genes de reparo por recombinação homóloga, incluindo, entre outros, BRCA1 ou BRCA2, ATM, genes Fanconi, CHEK2, mutL homólogo 1 (MLH1), mutS homólogo 2 (MSH2), mutS homólogo 6 (MSH6), PMS2, PALB2, RAD51C, MRE11 que se prevê serem prejudiciais ou suspeitos de serem prejudiciais (conhecidos ou previstos como prejudiciais/levam à perda de função).

• Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias.
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN).
  • Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase glutâmica oxaloacética sérica ((SGOT)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT)) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5x LSN.
  • Os pacientes devem ter a depuração de creatinina estimada usando a equação de Cockcroft-Gault de ≥51 mL/min:

Depuração de creatinina estimada = ((140-idade [anos]) x peso (kg) (x F)^a) / creatinina sérica (mg/dL) x 72 F=1 para homens.

• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Os pacientes devem ser capazes de tomar medicação oral.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas.
• Pacientes do sexo masculino e seus parceiros, que são sexualmente ativos e com potencial para engravidar, devem concordar com o uso de duas formas altamente eficazes de contracepção em combinação [consulte o apêndice A para métodos aceitáveis], durante o período de tratamento do estudo e por 3 meses após última dose do(s) medicamento(s) do estudo para prevenir a gravidez em um parceiro.
• O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
• A amostra de tumor fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) do câncer primário deve estar disponível para testes centrais. Se não houver confirmação por escrito da disponibilidade de uma amostra de tumor arquivada antes da inscrição, o paciente não é elegível para o estudo.

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se à equipe da AstraZeneca ou do patrocinador e/ou equipe do local do estudo).
• Inclusão prévia no presente estudo.
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante o último mês.
• Qualquer tratamento anterior com inibidor de PARP, incluindo olaparibe.
• Pacientes que não têm mutações deletérias ou suspeitas deletérias dos genes de reparo de recombinação homóloga e apenas têm mutações de genes de reparo de recombinação homóloga que são consideradas não prejudiciais (por exemplo, "Variantes de significado clínico incerto" ou "Variante de significado desconhecido" ou "Variante , favorecer polimorfismo" ou "polimorfismo benigno" etc.).
• Outras malignidades nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1 ou outros tumores sólidos, incluindo linfomas (sem envolvimento da medula óssea) tratado curativamente sem evidência de doença por ≥5 anos.
• ECG de repouso com intervalo QT corrigido (QTc) > 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia ou radioterapia sistêmica (exceto por motivos paliativos) dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo.
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Toxicidades persistentes (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia e toxicidade ungueal.
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
• Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
• Pacientes com hepatite ativa conhecida (i.e. Hepatite B ou C) devido ao risco de transmissão da infecção por sangue ou outros fluidos corporais.
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
• Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis).