Поддерживающая терапия олапарибом у пациентов с МКРРПЖ после лечения доцетакселом, достигшего частичного или стабильного ответа (ИМАНОЛ) (IMANOL)

Критерии включения:

• Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования. Для включения в исследование пациенты должны предоставить информированное согласие также на генетическое исследование. Следует проводить генетическое консультирование пациентов с зародышевой мутацией в любом из генов репарации гомологичной рекомбинации.
• Пациенты мужского пола, которым должно быть ≥18 лет.
• Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы.
• Перед началом лечения доцетакселом у пациентов должны быть метастатические заболевания (метастатическое заболевание, подтвержденное положительным сканированием костей или метастатическими поражениями на КТ, МРТ).
• Отсутствие предварительного воздействия ингибиторов полимеризации платины, циклофосфамида, митоксантрона или полиаденозина 5'дифосфорибозы (PARP).
• Отсутствие прогрессирования рака на основании критериев Рабочей группы по раку простаты (PCWG3) для терапии доцетакселом.
• Выполнено не менее шести циклов и максимально десять циклов химиотерапии, содержащей доцетаксел.
• Пациентам разрешено получать лечение от мКРРПЖ до доцетаксела (абиратерон, энзалутамид, радий-223 и т. д.; также разрешены пациенты, ранее получавшие доцетаксел в гормоночувствительных условиях).
• Документированная зародышевая/соматическая мутация в любом из генов репарации гомологичной рекомбинации, включая, среди прочего, BRCA1 или BRCA2, ATM, гены Fanconi, CHEK2, гомолог 1 mutL (MLH1), гомолог 2 mutS (MSH2), гомолог 6 mutS (MSH6), PMS2, PALB2, RAD51C, MRE11, которые считаются вредными или предположительно вредными (известно или прогнозируется, что они вредны/приводят к потере функции).

• У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней.
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л.
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л.
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза ((SGOT)) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT)) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть ≤ 5x ВГН.
  • Пациенты должны иметь клиренс креатинина, оцененный по уравнению Кокрофта-Голта ≥51 мл/мин:

Расчетный клиренс креатинина = ((140 лет [лет]) x вес (кг) (x F)^a) / креатинин сыворотки (мг/дл) x 72 F = 1 для мужчин.

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Пациенты должны иметь возможность принимать пероральные препараты.
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть ≥ 16 недель.
• Пациенты мужского пола и их партнеры, ведущие половую жизнь и способные к деторождению, должны дать согласие на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в комбинации [приемлемые методы см. в приложении А] в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после него. последняя доза исследуемого препарата (препаратов) для предотвращения беременности у партнера.
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.
• Фиксированный формалином, залитый парафином (FFPE) образец опухоли первичного рака должен быть доступен для централизованного тестирования. Если перед включением в исследование нет письменного подтверждения о наличии архивного образца опухоли, пациент не имеет права на участие в исследовании.

Критерий исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится к AstraZeneca или персоналу спонсора и/или персоналу в исследовательском центре).
• Предыдущее включение в настоящее исследование.
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последнего месяца.
• Любое предыдущее лечение ингибитором PARP, включая олапариб.
• Пациенты, которые не имеют вредных или предполагаемых вредных мутаций генов репарации гомологичной рекомбинации и имеют только мутации генов репарации гомологичной рекомбинации, которые считаются невредными (например, «Варианты неопределенной клинической значимости» или «Вариант неизвестной значимости» или «Вариант , отдавать предпочтение полиморфизму» или «доброкачественному полиморфизму» и т. д.).
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), 1-й стадии, 1-й степени рака эндометрия или других солидных опухолей, включая лимфомы (без поражение костного мозга) радикально лечили без признаков заболевания в течение ≥5 лет.
• ЭКГ покоя со скорректированным интервалом QT (QTc) > 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT.
• Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 3 недель до исследуемого лечения.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
• Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Стойкая токсичность (>Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степень 2), вызванная предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции и токсичности ногтей.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
• Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
• Серьезная операция в течение 4 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
• Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта.
• Пациенты с известным активным гепатитом (т. Гепатит B или C) из-за риска передачи инфекции через кровь или другие жидкости организма.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
• Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование (допустимы переливания эритроцитарной массы и тромбоцитов).